O sistema endocanabinóide e fitocanabinóides

Os mitos desafiam a educação a respeito do sistema endocanabinóide, comprometendo a segurança e a eficácia do uso de cannabis em animais. 

Gary Richter DVM, MS

Tradução Vetsapiens

Nos últimos anos, a atenção para o uso de cannabis na medicina veterinária não tem precedentes. Mesmo as novas inovações farmacêuticas raramente evocam o nível de interesse visto em relação à cannabis. Do ponto de vista de um veterinário, incorporar cannabis na prática requer aprender sobre um sistema de neurotransmissores e receptores sobre os quais muitos de nós até então desconhecíamos completamente.

Para usar e / ou aconselhar clientes sobre o uso de cannabis como medicamento, os veterinários devem compreender como funciona o sistema endocanabinóide e como os compostos da cannabis (fitocanabinóides) exercem efeitos fisiológicos através do acesso às vias endógenas. Este artigo serve como uma introdução a esses tópicos.

O SISTEMA ENDOCANABINÓIDE

O sistema endocanabinóide (ECS) (Figura 1) foi descoberto na década de 1970 pelo pesquisador israelense Raphael Mechoulam. O que o Dr. Mechoulam descobriu foi um sistema até então desconhecido de neurotransmissores e receptores que afetou profundamente nossa compreensão de como o corpo humano funciona.

Figura 1. A neurotransmissão retrógrada de endocanabinóides regula a transmissão anterógrada de uma variedade de neurotransmissores. 

Endocanabinóides são compostos químicos que são produzidos naturalmente no corpo e se ligam aos mesmos receptores que os compostos produzidos naturalmente pela cannabis. O ECS é um sistema biológico composto de neurotransmissores (os endocanabinóides) que se ligam a receptores canabinóides que são expressos em todo o sistema nervoso central e periférico.

A principal função do ECS é a neuromodulação, e seus efeitos freqüentemente levam à alteração da função fisiológica e do comportamento dos tecidos do corpo. O ECS é amplamente encontrado em todo o reino animal; todos os animais complexos têm um ECS, assim como muitos dos animais mais primitivos, como os nematóides.1 O ECS compreende receptores, neurotransmissores e enzimas de degradação.

Receptores endocanabinóides 

Os receptores endocanabinóides estão presentes em neurônios por todo o sistema nervoso central (SNC), nervos periféricos, células do sistema imunológico e em muitos tecidos por todo o corpo. A variedade de receptores ECS inclui receptores acoplados à proteína G (GPR), canais iônicos controlados por ligante e receptores nucleares.2 Os receptores mais comuns são os receptores acoplados a GPR, receptor canabinoide 1 (CB1) e receptor canabinoide 2 (CB2).

Receptores CB1

CB1 é o receptor ligado a proteínas mais abundante no SNC; também é encontrado em uma variedade de outros tecidos, incluindo células de gordura, células hepáticas, tecidos musculoesqueléticos, trato gastrointestinal, tecidos cardiovasculares, nervos periféricos, células imunológicas e trato reprodutivo. A onipresença do CB1 em todo o corpo fornece uma visão de como o ECS é vital para as funções do corpo. CB1 exerce ação inibitória em uma ampla variedade de sistemas de neurotransmissão (por exemplo, dopaminérgico, glutaminérgico e serotononinérgico), bem como nos neurotransmissores ácido γ-aminobutírico, noradrenalina e acetilcolina.3 Como resultado, os receptores CB1 afetam o humor, a cognição, dor,  inflamação, o apetite e a náusea. Além disso, os receptores CB1 são responsáveis ​​pelos efeitos psicoativos do ∅-9-tetrahidrocanabinol (THC), o ingrediente ativo da maconha.

Receptores CB2 

Os receptores CB2 são encontrados predominantemente no sistema imunológico, bem como em tecidos e órgãos por todo o corpo. Eles são freqüentemente expressos em linfócitos T e B e macrófagos, bem como em células do baço, fígado, rins e pele. Os receptores CB2 funcionam, não surpreendentemente, na modulação imunológica e na mediação da inflamação. A pesquisa também indica que eles desempenham um papel na manutenção da densidade óssea.4,5

Outros Receptores

Embora os receptores CB1 e CB2 sejam os mais estudados, vários outros receptores interagem com canabinóides endógenos (endocanabinóides) e, por associação, canabinóides exógenos (fitocanabinóides). Alguns desses receptores (e suas funções) incluem GPR18 (receptor acoplado à proteína G 18) com efeitos no sistema imunológicos, ação anti inflamatória e na pressão arterial, GPR15 (liberação de insulina pancreática) e GPR119 (regulação da ingestão de calorias). Canais iônicos controlados por ligante – como o potencial receptor transiente vanilóide tipo 1, serotonina e receptores de glicina que interagem com o ECS para fornecer analgesia. Receptores nucleares, como os receptores alfa e gama ativados por proliferadores de peroxissoma, fornecem neuroproteção ao SNC.6

Neurotransmissores

Os  neurotransmissores endocanabinóides ECS, ou endocanabinoides, são gerados sob demanda, em vez de serem armazenados nas células. “Demanda” às vezes é determinada por situações de estresse fisiológico (por exemplo, dor, lesão, inflamação, doença). Os endocanabinóides também são gerados como parte da função fisiológica normal para ajudar a manter a homeostase. Dois endocanabinóides, anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG) (Figura 2), interagem com CB1, CB2 e os outros receptores. AEA e 2-AG funcionam na superfície e interior das células, dependendo da localização do receptor. AEA é o ligante endógeno primário para CB1 e é um agonista parcial altamente seletivo para CB1. 2-AG é o ligante endógeno primário para CB2 e é um agonista total de afinidade moderada para CB2 e também para CB1.7-9

Figura 2. Estrutura molecular da anandamida e 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Ilustração: chromatos / shutterstock.com / shutterstock.com

Enzimas de degradação

Assim como os endocanabinoides são sintetizados sob demanda, eles são degradados quando não são mais necessários. As 2 principais enzimas de degradação são amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL). Enquanto FAAH degrada enzimaticamente AEA, MAGL hidrolisa 2-AG.10 As proteínas de ligação aos ácidos graxos medeiam o transporte de AEA para FAAH. AEA e 2-AG também são metabolizados por meio da ciclooxigenase-2 caminho.

FITOCANABINÓIDES 

Os fitocanabinóides são compostos à base de plantas que atuam nos receptores endocanabinóides do corpo. Cerca de 100 fitocanabinóides foram isolados da cannabis, e esses compostos têm afinidade variável para os receptores endocanabinóides. Alguns desses compostos têm efeitos fisiológicos profundos e são objeto de intensa pesquisa médica.11,12

THC

Um dos fitocanabinóides mais conhecidos e estudados é o THC, que é um agonista parcial dos receptores CB1 e CB2 e é fitomimético para AEA. A afinidade de ligação do THC para os receptores CB1 é responsável por suas propriedades psicoativas.

Muitos benefícios médicos do THC em humanos e animais foram levantados, embora poucos tenham recebido estudos suficientes para serem definitivamente comprovados. O THC demonstrou ser eficaz contra a dor crônica, especificamente a dor neuropática. A pesquisa pré-clínica mostrou que o THC também é possivelmente eficaz contra náuseas e vômitos, câncer, controle da pressão intraocular no glaucoma e limitação da sensibilidade à insulina.13 Relatórios clínicos de medicina humana e veterinária sugerem que o THC tem uma gama mais ampla de aplicação médica do que é atualmente reconhecida. No entanto, a falta de pesquisas mais extensas relacionadas a medicamentos contendo THC resulta em grande parte de restrições legais.

Um dos aspectos mais incompreendidos do THC na medicina veterinária é seu perfil de segurança. O THC não causa depressão respiratória em nenhuma dose e, portanto, ao contrário dos opióides, não leva à apnéia. Além disso, a cannabis em cães não tem dose letal conhecida de 50%. Doses de THC de 3.000 mg / kg administradas a cães não causaram morte por toxicidade por THC.14 Isso não quer dizer, entretanto, que o THC não cause danos aos animais. A ataxia estática (de pé rigidamente, balançando para frente e para trás como se estivesse tentando se mover, mas não consegue) é patognomônica para a toxicidade do THC em cães e, em muitos casos, requer intervenção médica. Em casos extremos de toxicidade do THC, os animais morreram de pneumonia por aspiração e sepse secundária. A ataxia estática e as mortes associadas ao THC, entretanto, são exclusivamente o resultado da ingestão acidental de produtos de alta dosagem destinados a humanos ou da administração inadequada de “medicamento” de cannabis a animais sem orientação médica adequada. Os animais com suspeita de ingestão de doses potencialmente tóxicas de THC devem receber intervenção médica imediata que inclui descontaminação e cuidados de suporte conforme indicação clínica.

Canabidiol

O outro canabinóide que recebe grande atenção nas discussões sobre a cannabis como medicamento é o canabidiol (CBD). Ao contrário do THC, o CBD é um antagonista CB1 e CB2, embora sua afinidade de ligação para cada receptor seja relativamente baixa a moderada. Além de seus efeitos no CB1 e CB2, o CBD tem outros efeitos modulatórios no ECS. O CBD se liga a proteínas de ligação a ácidos graxos, o que retarda / limita a degradação de AEA por FAAH e, portanto, pode promover uma maior atividade de AEA.

A pesquisa sobre os efeitos fisiológicos do CBD tem sido menos restrita legalmente do que a do THC, e vários estudos veterinários específicos foram publicados nos últimos anos. Esses estudos mostraram que o CBD é geralmente seguro em cães e gatos, embora a fosfatase alcalina tenha  apresentado elevação em alguns animais.15,16 O CBD a 2 mg / kg a cada 12h também se mostrou eficaz no tratamento da osteoartrite em cães e a 2,5 mg / kg a cada 12h teve um efeito positivo na freqüência de convulsões em cães com epilepsia.17,18 Outras aplicações potenciais avaliadas incluem o tratamento do câncer, inflamação, ansiedade e redução da resistência à insulina.19

Outros fitocanabinóides

Além do THC e do CBD, muitos outros fitocanabinóides são promissores como remédios. Embora uma discussão detalhada desses canabinóides esteja além do escopo deste artigo, o leitor deve estar ciente de que os fitocanabinóides, como os ácidos canabinóides (por exemplo, ácido tetrahidrocanabinólico, ácido canabidiólico, ácido canabigerólico) e outros canabinóides (por exemplo, tetrahidrocanabigerolivarina, canabicromene, cannabicromene) , cannabinol) também são comumente encontrados em extratos de cannabis e, de acordo com estudos pré-clínicos e in vitro, parecem ter benefícios médicos significativos. Compostos de uma classe totalmente diferente, chamados terpenos, também apresentam benefícios e, em alguns casos, podem agir sinergicamente com os canabinóides por meio do que é conhecido como efeito de entourage. Pesquisas estão em andamento para avaliar atividades antiinflamatórias, antineoplásicas, antiepilépticas e outras que podem torná-los tão úteis quanto o THC e o CBD para o futuro da medicina canabinoide.

INTERAÇÕES DE FÁRMACOS COM CBD

Dada a ampla disponibilidade de CBD e sua popularidade entre os donos de animais de estimação, as potenciais interações com fármacos co-administrados é um tópico lógico de preocupação. O CBD ingerido é metabolizado no fígado pelo citocromo P450 (CYP450) e também é um inibidor competitivo do CYP450.20 Além disso, o CBD diminui a expressão da glicoproteína-P.21 Teoricamente, o CBD pode afetar o desempenho de certos fármacos que são metabolizados pelo CYP450 ou pela glicoproteína-P. Como tal, a consideração é justificada ao co-administrar CBD com produtos farmacêuticos metabolizados por vias semelhantes. Dependendo do mecanismo de ação e do metabolismo do medicamento em questão, a coadministração com CBD pode levar ao aumento dos níveis do medicamento e à toxicidade resultante ou à diminuição dos níveis e à falta de eficácia resultante. No entanto, não está claro até que ponto essas interações erva / droga são realmente uma preocupação clínica. Em um estudo recente, os níveis de fenobarbital ou brometo de potássio permaneceram inalterados quando o CBD a 2,5 mg / kg a cada 12 horas foi administrado a cães epilépticos.18 À medida que a administração de cannabis medicinal a humanos e animais recebendo produtos farmacêuticos simultaneamente se torna mais difundida, a questão das interações entre o CBD (ou outros canabinoides) e os produtos farmacêuticos certamente continuará a receber atenção.

O FUTURO DO USO DA CANNABIS NA PRÁTICA VETERINÁRIA

O intenso interesse da comunidade médica e do público nos usos médicos da cannabis não tem precedentes para um medicamento à base de plantas. A combinação desse grau de atenção e a progressão das leis estaduais nos EUA (e possivelmente federais) para permitir que médicos e veterinários integrem a cannabis em seus planos de tratamento servirá para impulsionar a pesquisa clínica. Embora ainda haja muito a aprender sobre esta planta complexa e suas interações com o ECS, a cannabis tem aparentes aplicações clínicas na medicina veterinária. Embora no momento apenas a osteoartrite e as convulsões epilépticas tenham sido avaliadas e tenham sido afetadas positivamente pela administração de cannabis, muitos médicos e donos de animais de estimação observaram efeitos positivos mais amplos. Relatos anedóticos da eficácia da cannabis para reduzir a ansiedade, sinais de doença gastrointestinal, dor (além da osteoartrite) e para cuidados paliativos para pacientes com câncer são comuns.

Para garantir a segurança e a eficácia do uso de cannabis em animais, o desafio para os donos de animais de estimação e veterinários é aprender a respeito do ECS e da administração de cannabis. Palestras e cursos de educação continuada aprovados estão disponíveis para veterinários interessados ​​no uso de cannabis para animais. Desafios legais, no entanto, continuam a atormentar a profissão veterinária. Eles tornam difícil para os veterinários terem discussões significativas com os clientes sobre o uso de cannabis, o que coloca um fardo indevido sobre os clientes que muitas vezes são rejeitados pelo veterinário e forçados a buscar aconselhamento médico sobre cannabis na Internet, lojas de animais ou dispensários de cannabis.

Independentemente das opiniões individuais dentro da profissão veterinária, a cannabis medicinal para animais veio para ficar. A cannabis medicinal e / ou recreativa é legal em mais de 30 estados americanos e os produtos de CBD à base de maconha são comercializados para animais de estimação em todo os EUA. Embora quase todos sejam a favor de mais pesquisas, não podemos ficar de fora até que as tenhamos. Os veterinários precisam estar no centro da conversa sobre a cannabis medicinal segura e eficaz para nossos pacientes, em vez de abdicar da responsabilidade para pessoas não treinadas que estão tentando vender um produto. Somente educando-nos e apoiando verbalmente nossa necessidade como profissionais médicos de fornecer orientação aos clientes, a profissão veterinária será capaz de atender às preocupações dos clientes e mantê-los seguros.

 

Referências

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