Nova esperança para cães com câncer

27 de janeiro de 2021

Desde o desenvolvimento de tratamentos imunoterapêuticos para o osteossarcoma canino até novas drogas anticâncer, pesquisadores veterinários estão adotando abordagens inovadoras para tratar o câncer em animais de estimação.

Kristi Fender para Todays Veterinary Practice

É uma das conversas mais difíceis que o profissional veterinário deve ter com um cliente – dar a notícia de que seu animal de estimação tem câncer. Mas um progresso está sendo conquistado à medida que os pesquisadores encontram terapias e tratamentos que ajudam os animais com câncer a viver mais e com melhor qualidade de vida. A Revista “Todays veterinary practice” conversou com pesquisadores  para saber o que está acontecendo na vanguarda da pesquisa veterinária do câncer, e um tema emergiu claramente: a importância da imunoterapia.

Muitos pesquisadores estão procurando maneiras de interromper o progresso da doença, ativando as defesas naturais do corpo. Hoje, pesquisadores em laboratórios e clínicas de escolas de veterinária em todos os EUA estão fazendo avanços significativos no tratamento  e na prevenção  do câncer em animais de estimação.

Colorado State University

Um dos maiores e mais empolgantes estudos de oncologia veterinária que está acontecendo agora é o Vaccine Against Canine Cancer Study (vaccs.org), que pode proteger cães contra 7 tipos diferentes de câncer. O estudo está sendo realizado na Colorado State University (CSU), na University of Wisconsin-Madison e na University of California, Davis, com Douglas Thamm, VMD, DACVIM (Oncologia), diretor de pesquisa clínica do Flint Animal Cancer Center da CSU.

“Eu adoraria ver esta vacina se tornar algo útil e amplamente disponível para os donos de cães, para potencialmente atrasar ou prevenir o câncer”, diz Dr. Thamm.

Os componentes da vacina em estudo são derivados de uma série de neo-antígenos decorrentes de erros no processamento de RNA, diz o Dr. Thamm. Ao contrário das novas proteínas que resultam do processamento do DNA, que são altamente individuais para cada paciente, os neo-antígenos derivados do RNA parecem ser comuns entre vários tipos de tumores em várias espécies. Stephen Johnston, PhD, criador da vacina e diretor do Center for Innovations in Medicine da Arizona State University, descobriu que ela era protetora contra o câncer em ratos.

“Se você injetar essas proteínas em camundongos e desafiá-los com tumores, o crescimento do tumor será atrasado ou impedido”, diz o Dr. Thamm.

Claro, a eficácia em ratos não garante utilidade ou segurança em outras espécies. Embora a vacina tenha grande potencial de uso  na saúde humana, os cães são uma espécie de “prova de conceito” lógica para estudar antes de testar em pessoas, continua o Dr. Thamm. Sua vida útil mais curta permite que os pesquisadores coletem dados com relativa rapidez, e os tumores que surgem espontaneamente em cães são um modelo muito mais fiel do câncer humano. Além disso, a espécie canina também se beneficia do estudo.

O estudo inscreveu 350 de seus 800 cães-alvo até agora (os participantes devem morar em um raio de 150 milhas de uma das 3 universidades), que serão acompanhados por 5 anos. Os cães são examinados para garantir que estão livres de câncer preexistente e outras condições limitantes da vida, então recebem a vacina (ou placebo) a cada duas semanas por 4 doses e, em seguida, um reforço de 1 ano.

A vacina é projetada para cobrir os principais tumores caninos, incluindo carcinoma, fibrossarcoma, hemangiossarcoma, linfoma, tumor de mastócitos e osteossarcoma. Os cães são monitorados quanto à presença de células cancerosas e outras doenças, e os proprietários recebem um incentivo financeiro para custear o diagnóstico e o tratamento de qualquer câncer detectado. O estudo é financiado pelo Open Philanthropy Project (openphilanthropy.org).

Virginia Tech

Na Faculdade de Medicina Veterinária da Virginia-Maryland, Nick Dervisis, DVM, PhD, DACVIM (Oncologia), professor associado de oncologia, concluiu recentemente um estudo piloto procurando uma nova tecnologia ablativa: eletroporação irreversível de alta frequência (H-FIRE) em cães com câncer de fígado.

O que exatamente é H-FIRE e como funciona? Primeiro, vejamos a eletroporação em si: “Aplicamos pulsos elétricos em uma voltagem e frequência específicas para abrir nano poros na membrana celular”, diz o Dr. Dervisis. Eletro-poração irreversível significa que os nano poros não fecham: “A visão atual é que as células vazam e morrem porque não podem conter todo o material intracelular dentro delas.” E a aplicação de alta frequência significa que esses pulsos elétricos não estimulam o coração ou outros músculos de maneiras perigosas ou dolorosas, tornando-os mais seguros para o paciente.

Em seu estudo piloto, o Dr. Dervisis e seus colegas trataram cães com tumores hepáticos com H-FIRE antes de os tumores serem removidos cirurgicamente e, em seguida, analisaram os tumores para determinar os efeitos do tratamento. Os objetivos eram mostrar que o H-FIRE pode ser administrado por via percutânea, que é seguro para o paciente e que estimula o sistema imunológico do paciente – acredita-se que as células tumorais “escondidas” das defesas naturais do corpo tornam-se visíveis para o corpo uma vez intracelular vazamentos de material da membrana celular. Isso permite que as células T atinjam essas células e as destruam.

Dr. Dervisis diz que também parece que o H-FIRE tem como alvo preferencial as células cancerosas.  “Você não quer deixar as células cancerosas para trás ao ressecar o tumor ou ao irradiar, mas isso significa que você está matando um monte de células normais. Com o H-FIRE, temos alguns dados preliminares sugerindo que podemos direcionar preferencialmente às células neoplásicas, deixando as células normais intactas ou, pelo menos, causando danos menores que podem ser reparados ”.

O objetivo é ser capaz de tratar cães com câncer de fígado não ressecáveis ou metastáticos – pacientes que atualmente têm poucas opções. A equipe também recebeu financiamento para estudar o H-FIRE no câncer de pulmão em cães.

Também na Virginia-Maryland, Joanne Tuohy, DVM, PhD, DACVS-SA, professora assistente de oncologia, está examinando a histotripsia para o tratamento do osteossarcoma apendicular canino. A histotripsia, ela explica, é uma técnica de ultrassom focada que permite aos médicos fazer a ablação (destruir) das células tumorais sem calor. O processo utiliza cavitação acústica, que, quando aplicada a um tumor, cria uma “nuvem de bolha” na área onde as células estão sendo destruídas.

“É muito difícil controlar o que o calor faz aos tecidos normais que circundam o tumor”, diz o Dr. Tuohy. “Quando usamos algo como histotripsia sem calor e, em vez disso, usamos cavitação acústica, essas nuvens de bolhas que são geradas no tecido tumoral se expandem e contraem, essencialmente desintegrando o tecido em seus componentes sub-celulares. Ter essa maneira precisa de desintegrar as células tumorais nos permite poupar os tecidos circundantes. ”

O Dr. Tuohy recebeu financiamento para um ensaio clínico para determinar se a tecnologia pode matar de forma confiável todas as células tumorais em um tumor específico ou apenas uma porcentagem delas. Ela e sua equipe aplicarão a tecnologia a tumores de osteossarcoma em cães antes que o membro seja amputado, como parte de uma abordagem de tratamento padrão e, em seguida, examinarão os resultados do processo de histotripsia no tecido. “Outra pergunta que gostaríamos de responder é: que tipo de células imunológicas entram na área que esta sendo tratada?” Dr. Tuohy diz. “Existe uma teoria de que a histotripsia pode induzir uma resposta imunológica que poderia ser potencialmente eficaz contra o tumor e contra quaisquer outras células que desejam metastatizar para outras áreas.”

Embora a histotripsia tenha sido estudada em humanos, ela nunca foi investigada com doença óssea, então a Dra. Tuohy diz que está animada com o potencial dessa tecnologia para ajudar os humanos com osteossarcoma, que é notavelmente semelhante à versão canina. Outra vantagem? “Estamos procurando uma maneira de preservar potencialmente o membro para que não tenhamos que amputar o membro”, diz ela.

Dra. Tuohy diz que sua equipe não estaria à beira deste estudo sem a ajuda de veterinários locais e regionais. “A comunidade veterinária local nos enviou amostras de tumor para que pudéssemos fazer nossos estudos preliminares e reunir os dados de suporte”, diz ela. “Eles desempenharam um papel muito importante.”

Penn

A Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia também tem alguns ensaios clínicos de imunoterapia em andamento por meio de seu serviço Comprehensive Cancer Care, de acordo com Ashleigh Cournoyer, DVM, estagiário de especialidade; Jennifer Lenz, DVM, DACVIM (Oncologia), professora assistente; e Cynthia Clendenin, VMD, diretora de estudos comparativos de oncologia.

Em um estudo, os pesquisadores estão tratando cães com linfoma de células B usando a terapia com células T CAR, uma abordagem personalizada que envolve a modificação das próprias células do sistema imunológico de um cão para direcionar as células do linfoma no corpo. “Basicamente, estamos ensinando seu sistema imunológico a atacar seu próprio câncer”, diz o Dr. Cournoyer.

Um estudo futuro analisará cães com tumores na bexiga, diz Cournoyer. Esta investigação examinará o efeito de uma droga injetável que atua como um inibidor do ponto de controle imunológico em cães com carcinoma urotelial. Em termos simples, um inibidor de checkpoint tem como alvo uma via regulatória que uma célula cancerosa pode explorar para “colocar freios” no sistema imunológico. Ao inibir esse processo, os pesquisadores podem “liberar os freios” e liberar o poder do sistema imunológico para eliminar as células cancerosas com mais facilidade.

Penn está estudando outras abordagens para o tratamento do câncer, além da imunoterapia. Um estudo está examinando a radiação de prótons FLASH para o tratamento de osteossarcoma. Este tratamento é uma nova abordagem que usa pulsos curtos de elétrons em dose ultra-altas para fornecer uma grande dose de radiação em apenas uma fração de segundo. “A ideia é proteger o tecido normal e, simultaneamente, maximizar os efeitos anticâncer”, explica o Dr. Clendenin.

Oncologistas veterinários também estão inscrevendo pacientes para um ensaio clínico comparando a quimioterapia LOPP (lomustina, vincristina, procarbazina e prednisolona) e CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) para cães com linfoma de células T.

Embora CHOP seja o tratamento padrão para pacientes veterinários com linfoma, “vimos repetidamente que os pacientes com linfoma de células T tendem a piorar quando tratados com CHOP do que aqueles com células B”, disse o Dr. Lenz. “Existem outros protocolos, sendo o LOPP um dos mais comuns, mas eles nunca foram comparados diretamente. Estamos fazendo um estudo prospectivo para comparar diretamente essas duas abordagens, que faltam em nossa literatura. Portanto, nos envie-nos seus cães com linfoma de células T! ”

“Uma pergunta que as pessoas costumam fazer é se um estudo que beneficia um  animal individualmente pode beneficiar a ciência ou os pacientes humanos”, observa o Dr. Clendenin. “Certamente esperamos beneficiar todos os itens acima … Cada paciente nos ensina sobre como tratar o próximo paciente.”

Illinois

Um estudo da Universidade de Illinois está usando uma abordagem de imunoterapia para combater a doença metastática em cães com osteossarcoma. Neste ensaio, os cães recebem radioterapia junto com uma injeção em seu tumor, desenvolvida para estimular o sistema imunológico. “A radiação vai matar parte do tumor na perna, mas o objetivo é ativar o sistema imunológico para reconhecer o tumor, não apenas na perna, mas, mais importante, qualquer metástase nos pulmões”, diz Timothy Fan, DVM, PhD, diretor assistente e professor de clínica veterinária. Até 90% dos cães com osteossarcoma desenvolverão doença metastática nos pulmões, diz o Dr. Fan, portanto, controlar este aspecto da doença pode ser um grande desenvolvimento.

Pesquisadores de Illinois também estão estudando 2 novos medicamentos para tratar o câncer cerebral em cães. Ambas as moléculas podem cruzar a barreira hematoencefálica e têm habilidades únicas para matar células cancerosas dentro do cérebro. “Temos esperança de que essas drogas usadas sozinhas ou em combinação com outras ou com a terapia de radiação, sejam capazes de melhorar drasticamente o tratamento de cães com câncer no cérebro”, diz o Dr. Fan. Esses tumores são especialmente prevalentes em boxers, buldogues, pugs e outras raças braquicefálicas.

Até 90% dos cães com osteossarcoma desenvolverão doença metastática nos pulmões, portanto, controlar esse aspecto da doença pode ser um grande avanço –  diz Timothy Fan, DVM, PhD

Purdue

Michael Childress, DVM, MS, DACVIM (Oncologia), professor associado de oncologia comparativa na Faculdade de Medicina Veterinária de Purdue, está entusiasmado com um ensaio colaborativo conduzido nas faculdades de veterinária de Purdue, Minnesota e Pensilvânia, com a Universidade de Minnesota sendo a liderança instituição. O estudo está analisando a combinação de propranolol e doxorrubicina para tratar hemangiossarcoma em cães. “É emocionante; não havia nada novo para tratar o hemangiossarcoma nos ultimos 20 ou 30 anos ”, diz o Dr. Childress.

O propranolol é um medicamento conhecido e barato usado para tratar problemas cardiovasculares, como hipertensão e ritmos cardíacos anormais, mas também encontramos efeitos anti-neoplásicos, diz o Dr. Childress. Afetou células de hemangiossarcoma canino em culturas celulares, e efeitos clínicos foram observados em humanos com angiossarcoma, o equivalente do tumor humano. O estudo multi-centrico atual é projetado para determinar a dose ideal para hemangiossarcoma de baço, após a remoção esplênica em cães.

“Os dados preliminares sobre o propranolol são promissores”, diz o Dr. Childress. “É bem tolerado nos cães que foram tratados. Não estamos longe o suficiente no ensaio para dizer se há aumento da sobrevida, mas esse não é realmente o propósito – o objetivo é encontrar uma dose ideal que seja tolerada e não cause efeitos colaterais em um número significativo de cães. ”

Uma equipe da Purdue também recebeu financiamento para conduzir um ensaio de quimioterapia em cães com linfoma de células B, um ensaio que envolve a combinação de “medicamentos antigos de uma nova técnica”, diz o Dr. Childress. Normalmente, as drogas quimioterápicas são administradas uma por vez, uma vez por semana ou a cada duas semanas de forma sequencial cíclica para o linfoma, diz o Dr. Childress. “É assim há 20 ou 25 anos”, diz ele. “Esse tratamento prolonga a vida, é eficaz, muitas vezes coloca o câncer em remissão, mas raramente o cura.”

Na verdade, a taxa de cura é de cerca de 1% a 2%, diz o Dr. Childress, mas se você observar os mesmos medicamentos em humanos com o mesmo câncer, a taxa de cura é de 30% a 40%. “Nas pessoas, os medicamentos são administrados em combinação”, diz ele. “Estamos começando a fazer isso em cães – tentando identificar uma maneira como os medicamentos podem ser administrados de forma segura e tolerável, para que funcionem em conjunto para tratar de forma mais eficaz do que os medicamentos como agentes únicos.”

O tratamento foi bem tolerado em cães de laboratório, diz o Dr. Childress, então o próximo passo é ver se é seguro em cães com linfoma. O objetivo do próximo estudo é definir a dose com os melhores efeitos anticâncer enquanto causa um nível tolerável de efeitos colaterais. “Se for bem-sucedido, passaremos para os testes de eficácia”, diz ele.

A equipe Purdue também está trabalhando com o físico David Nolte, PhD, que desenvolveu uma tecnologia chamada imagem biodinâmica (BDI), que mede o movimento intracelular em amostras vivas de tecido 3D. Quando as amostras de biópsia de tumor são coletadas de um paciente, uma parte desse tecido é enviada ao laboratório do Dr. Nolte para BDI. “As amostras são cortadas em pequenos pedaços, carregadas no dispositivo e expostas a drogas quimioterápicas dentro do dispositivo”, diz o Dr. Childress. “O dispositivo BDI pode medir o movimento dentro das células em resposta à quimioterapia, e a mudança no movimento pode ser correlacionada com a resposta clínica a um medicamento”.

Childress diz que o BDI pode prever a resposta canina à quimioterapia com precisão de 80% a 85%. Isso pode abrir caminho para que os médicos selecionem um tratamento de quimioterapia otimizado em cães com câncer com base em sua resposta BDI. “Normalmente, observamos se um indivíduo responderá ao tratamento usando a expressão gênica ou mutação dentro de um tumor”, diz o Dr. Childress. “Mas há um número significativo de pacientes em que não funciona porque o tumor não tem uma mutação específica. Isso deve ser capaz de funcionar em todos os pacientes, independentemente do estado de mutação. ”

“O dispositivo BDI pode medir o movimento dentro das células em resposta à quimioterapia, e a mudança no movimento pode ser correlacionada com a resposta clínica a um medicamento”.

O que vem a seguir?  

Embora esta não seja de forma alguma uma discussão exaustiva da pesquisa oncológica veterinária atualmente em andamento, os ensaios clínicos destacados aqui representam a pesquisa pioneira em andamento em várias escolas de veterinária. Enquanto os pesquisadores fazem novas descobertas em abordagens estabelecidas para o tratamento, bem como em novas tecnologias pioneiras, profissionais veterinários, pacientes com câncer e donos de animais de estimação aguardam a melhor estratégia  que pode fazer a diferença – agora ou no futuro.

Leia a matéria original: https://todaysveterinarypractice.com/new-hope-for-dogs-with-cancer/

Fontes:

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