BLOG – Gabapentina para Dor Crônica: voce sabe quando e como prescrever?

A Gabapentina está sendo cada vez mais usada em protocolos analgésicos para alívio da dor crônica em cães e gatos. Mas você sabe em quais casos utiliza-la e em quais doses?

Sabemos que nem sempre a dor é deletéria e nem toda dor é igual.

A dor aguda (protetora) difere da dor crônica (desadaptativa) em termos de função e tratamento.

A gabapentina é usada como parte de protocolos analgésicos para alívio da dor crônica em cães e gatos.

A dor aguda em resposta a danos nos tecidos é frequentemente chamada de dor protetora porque faz com que o paciente se proteja, por exemplo, retire a pata de um chão quente. Ou um animal que bateu um membro e repousa e fica quieto para “descansar” ou “recuperar” aquele tecido.

A dor aguda é definida como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos”.

Ou seja, essa dor protetora (também chamada de dor adaptativa ou nociceptiva) é normal e é uma adaptação que foi necessária para a sobrevivência, mas mesmo a dor protetora pode causar efeitos adversos, e se essa dor exceder o nível necessário para proteção, ela deve ser tratada.

Dor não tratada ou tratada de forma incorreta pode causar uma miríade de efeitos adversos, incluindo, insônia, anorexia, imunossupressão, caquexia, cicatrização retardada de feridas, aumento da sensação de dor, hipertensão e mudanças de comportamento que podem levar a mudanças no vínculo humano-animal.

Portanto, devemos administrar medicamentos analgésicos a pacientes com dor aguda, não para eliminar a porção protetora, mas para controlar a dor além daquela necessária para proteção (ou seja, a dor que afeta negativamente os processos fisiológicos normais e a cura).

Esse último tipo de dor, além do normal, diminui a qualidade de vida sem fornecer nenhum mecanismo de proteção adaptativo e, portanto, é chamado de dor mal adaptativa.

Não serve a nenhum propósito de proteção, mas pode causar os efeitos adversos mediados pela dor mencionados anteriormente.

Dor crônica

A dor crônica se enquadra amplamente na categoria de dor mal adaptativa. Essa dor geralmente não é protetora porque a dor crônica geralmente não é causada por condições que exigem repouso para a cura do tecido, mesmo que uma lesão aguda que poderia ter cicatrizado tenha realmente iniciado o processo de dor. Uma definição comum de dor crônica reflete sua falta de função na proteção e cura do tecido: “dor que persistiu além do tempo normal de cura do tecido… dor sem valor biológico aparente.”

Assim como a dor aguda, a dor crônica pode causar também efeitos adversos como os mencionados anteriormente e, portanto, requerem tratamento analgésico.

Componentes da dor crônica

A causa mais comum de dor crônica mal adaptativa em mamíferos é a osteoartrite, ou doença articular degenerativa, e a segunda causa mais comum é o câncer.

A sensação geral de dor de qualquer causa é multifatorial, e a dor de osteoartrite ou câncer geralmente tem componentes inflamatórios (que podem ser protetores, se não excessivos) e neuropáticos (que são sempre mal adaptativos).

Dor inflamatória

A dor inflamatória é um componente muito comum da maioria das síndromes dolorosas, tornando a inclusão de medicamentos anti-inflamatórios (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroides [AINEs] ou piprants) um componente essencial na terapia da dor crônica para todos os pacientes, a menos que o uso desses medicamentos seja contraindicado (por exemplo, ulceração gastrointestinal, disfunção renal ou disfunção hepática).

No entanto, os medicamentos anti-inflamatórios sozinhos podem não aliviar completamente a dor moderada a grave e/ou de longa duração. Não é que os anti-inflamatórios não funcionem; mas eles não conseguem controlar a dor de outras fontes, como a dor neuropática.

Para controle adequado de dor crônica moderada a grave, a analgesia multimodal (ou seja, uso de mais de 1 tipo de tratamento) é quase sempre necessária.

Dor Neuropática

A dor neuropática é comumente definida como “dor causada por uma doença ou lesão que leva a danos ou disfunção do sistema somatossensorial (dor).”

A dor neuropática é mal adaptativa e pode ser bastante intensa; os impulsos de dor são frequentemente descritos pelas pessoas como “raios” ou “dor aguda”.

Os componentes da dor neuropática incluem sensibilização periférica (aumento dos estímulos de dor dos tecidos periféricos) e sensibilização central (aumento da atividade da via da dor nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal, frequentemente chamada de wind up.

A dor neuropática também frequentemente inclui disparo ectópico de nociceptores, que normalmente não disparam a menos que sejam estimulados, e regulação negativa dos receptores opioides, tornando os medicamentos desta classe amplamente ineficazes para tratar esta dor

A dor é naturalmente controlada até certo ponto pelo ramo inibitório descendente da via da dor; no entanto, esse ramo é frequentemente disfuncional em pacientes com dor neuropática.

Essas patologias na via da dor podem levar a sensações anormais de dor, como hiperalgesia (sensação exagerada de dor a partir de um estímulo levemente doloroso) e alodinia (sensação de dor a partir de um estímulo não doloroso).

Exemplos de dor neuropática comumente encontrados na medicina veterinária incluem compressão de nervos, danos nos nervos após cirurgia ou trauma, amputações, tumores associados ou que afetam os nervos, doença/degeneração do disco lombossacral, discospondilite, doença do trato urinário inferior felino, alterações crônicas associadas à osteoartrite (doença articular degenerativa)) e muitas outras.

 

É intuitivo que lesão ou dano neurológico pode levar à dor neuropática, mas talvez não tão claro como doenças como osteoartrite podem levar à dor neuropática; essa falta de clareza contribuiu para o subtratamento dessa condição.

Embora a osteoartrite e outras condições de dor crônica possam não envolver danos nervosos diretos, a dor crônica (especialmente se não tratada ou subtratada) pode levar a alterações na via da dor que são inerentes à dor neuropática, incluindo atividade ectópica em nervos aferentes, sensibilização periférica, sensibilização central, modulação inibitória prejudicada e ativação patológica de células que normalmente não são ativas no processo da dor.

Somando-se ao potencial de subtratamento da dor crônica está o fato de que essas alterações tornam a dor crônica difícil de tratar. A dor geralmente não resulta mais da causa incitante, mas sim dessas alterações na via da dor.

Tratamento da dor crônica

Infelizmente, as alterações que levam à dor crônica não são previsíveis nem consistentes, tornando a dor uma sensação verdadeiramente individual que geralmente requer uma abordagem terapêutica individual.

No entanto, temos uma variedade de medicamentos que podem tratar eficazmente a dor crônica em geral e alguns que tratam a dor neuropática em particular.

Este blog se concentra em 1 opção acessível e viável, a gabapentina que não é apenas bastante específica para dor neuropática, mas também não é um opioide.

Nos EUA , devido aos problemas relacionados ao uso abusivo por seres humanos, há uma maior dificuldade de acesso a opioides , por essa razão a  gabapentina e a amantadina começaram a ser usadas com mais frequencia, pois não são controladas pelo FDA. E elas têm um potencial maior do que o tramadol para tratar eficazmente a dor crônica devido aos seus mecanismos de ação.

O tramadol, um medicamento de classe IV controlado pela FDA, é comumente usado na medicina veterinária, mas é improvável que seja eficaz quando usado sozinho para o tratamento de dor aguda ou crônica; foi recentemente demonstrado ser ineficaz para o tratamento da dor da osteoartrite em cães.

Essa descoberta não é surpreendente porque os efeitos opióides do tramadol em cães são mínimos. No entanto, o tramadol pode fornecer alguma analgesia leve que seria útil em um protocolo multimodal devido ao papel do tramadol como um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, que pode fornecer analgesia por meio da modulação do ramo inibitório descendente da via da dor.

O tramadol pode tratar mais efetivamente a dor da osteoartrite em gatos, mas aqueles que tentaram administrar esse medicamento a gatos sabem que pode ser difícil porque seu sabor parece ser especialmente repugnante para os gatos.

Gabapentina para cães e gatos

A gabapentina é um medicamento aprovado para uso como anticonvulsivantes para tratamento de convulsões e para uso em certas condições de dor neuropática em humanos.

É comumente usado para tratar convulsões e dor neuropática em animais. O medicamento é estruturalmente semelhante ao neurotransmissor inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA), o que explica seu nome, mas não seu mecanismo de ação.

Embora não completamente definido, o mecanismo primário de ação é a inibição pré-sináptica dos canais de cálcio (especificamente a subunidade alfa-2-delta-1) e o subsequente influxo de cálcio, o que leva à diminuição da liberação de neurotransmissores excitatórios (FIGURA 2).

Este é o mecanismo para controle de convulsões e alívio da dor.

FIGURA 1. Locais de ação da gabapentina e da amantadina na fenda sináptica neuronal. Durante a despolarização, o cálcio entra na membrana pré-sináptica para causar a liberação de transmissores excitatórios. A gabapentina (G) bloqueia o influxo de cálcio; portanto, nenhum neurotransmissor é liberado.

A amantadina (A) antagoniza o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) no lado pós-sináptico da fenda, bloqueando assim a transmissão de sinais de dor desses receptores. Ambas as ações diminuem o número de impulsos de dor que são transmitidos da medula espinhal para o cérebro.

Por que usar gabapentina?

A gabapentina é útil porque a dor crônica geralmente tem um componente neuropático diferente dos medicamentos anti-inflamatórios, opioides ou outros medicamentos.

Quais pacientes devem receber gabapentina?

A gabapentina deve ser administrada a pacientes com lesão neuropática conhecida (por exemplo, disco extruído, lesão nervosa), suspeita de lesão neuropática (por exemplo, dor na coluna, na cervical, etc) ou dor crônica que não é controlada por medicamentos anti-inflamatórios ou para a qual esses medicamentos são contraindicados.

Qual é a dosagem da gabapentina que devemos usar?

A gabapentina tem a reputação de ter início de ação prolongado e/ou ineficácia. Ambas as características podem ser verdadeiras, mas ambas também podem resultar de dosagem ou regimes de dosagem inadequados, é muito comum vermos prescrições com doses inadequadas.

A maioria de nós aprendeu a prescrever gabapentina a 5 mg/kg VO q12h; no entanto, embora esse regime possa ser eficaz para alguns pacientes, nem a dose nem a frequência de administração são adequadas para muitos pacientes.

A dose e a frequência de administração podem variar entre os indivíduos, o que significa que podemos ter que trabalhar um pouco para encontrar a dose ideal para cada paciente.

As doses atualmente recomendadas são:

• Dor neuropática cães – 10-20 mg/Kg/12horas
• Dor neuropática gatos – 5 -10 mg/Kg/12 horas

Mas encontrar a dose ideal não é tão difícil de fazer; precisamos apenas entender a farmacocinética do medicamento e contar com a ajuda do cliente do animal de estimação.

Quadro 1 – Fluxograma de tratamento da dor com Gabapentina

Fonte: DVM Tamara Grubb, Today’s veterinary practice, 2018

Por que a dose pode ser tão variável?

Para responder a isso, vamos primeiro olhar para as informações da sua farmacocinética. Após a administração oral, a gabapentina é absorvida do trato gastrointestinal por meio de um sistema de transporte de L-aminoácidos, que é saturável, o que significa que, à medida que a dose de gabapentina aumenta, a concentração sérica não aumenta linearmente.

Em humanos, à medida que a dose aumenta de 900 para 3600 mg/dia, a biodisponibilidade da gabapentina cai de 60% para 33%.

Sabemos que esse mesmo fenômeno farmacocinético também ocorre em cães, e presumimos que ocorra em gatos, embora esse fenômeno ainda não tenha sido estudado em gatos.

O que sabemos sobre gatos é que a biodisponibilidade da gabapentina é altamente variável, pelo menos em gatos que não estejam em jejum.

Essa descoberta significa que as dosagens que fornecem concentrações séricas de gabapentina adequadas para analgesia podem ser maiores e mais variáveis ​​entre os pacientes do que pensávamos.

A faixa de dose tem sido relatada há muito tempo como 3 a 20 mg/kg, mas o uso de doses tão altas quanto 50 mg/kg tem sido relatado de forma anedótica. Embora sua dose inicial possa não ser 50 mg/kg, você pode eventualmente atingir essa dose ao desafiar a dose efetiva para qualquer paciente individual.

Além de doses crescentes, pode ser necessária uma administração mais frequente. A farmacocinética para cães e gatos indica que a administração de gabapentina a cada 6 a 8 horas, em vez de a cada 12 horas, como comumente usado, pode ser necessária para fornecer concentrações séricas de gabapentina adequadas para analgesia.

Assim, para cada paciente, tanto a dose quanto a frequência de administração podem precisar ser avaliadas e individualizadas, para as quais precisamos envolver o tutor.

Sedação leve, que pode ser facilmente reconhecida pelos tutores, e pode ser usada para orientar a necessidade de mudanças de dosagem. Trabalhando com o tutor, escolha um “objetivo final” razoável para determinar o alívio efetivo da dor (por exemplo, fazer caminhadas mais longas, subir escadas) e discutir os sinais de sedação.

Em seguida, escolha uma dose inicial e, fazendo ligações frequentes para o tutor para verificar o progresso, oriente-o sobre a titulação da dose de gabapentina até que o “objetivo final” — sedação ou diminuição da dor — seja atingido.

Os clientes também devem ser avisados ​​de que a ataxia pode ocorrer em dosagens mais altas, especialmente em cães de raças grandes e/ou cães com massa muscular reduzida.

Se ocorrer ataxia, as mesmas diretrizes descritas para a ocorrência de sedação (por exemplo, diminuição da dose) devem ser seguidas.

Quais dados de eficácia estão disponíveis para a gabapentina?

Infelizmente, ainda não há ainda muitos estudos controlados para a gabapentina. Existem vários relatos de caso observam analgesia quando gabapentina foi usada para tratamento de dor crônica.

E em um estudo clínico sobre dor pós-operatória em cães submetidos à mastectomia, embora as pontuações de dor não tenham diferido, os cães que receberam AINEs mais gabapentina necessitaram de menos doses de resgate de opioides do que os cães que receberam apenas AINEs

Ao analisar condições crônicas, entre cães com malformação semelhante à de Chiari e siringomielia, as pontuações de dor não diferiram entre aqueles que receberam gabapentina e aqueles que receberam topiramato (um anticonvulsivante e tratamento para enxaquecas em humanos), mas as pontuações de qualidade de vida foram melhores para os cães que receberam gabapentina.

No entanto, cães que receberam gabapentina imediatamente após a cirurgia para extrusão de hérnia de disco, que seria uma mistura de dor crônica do disco e dor aguda da cirurgia, não demonstraram alívio significativo da dor com gabapentina em comparação com placebo.

O fato de os resultados entre esses estudos serem mistos é provavelmente explicado por 2 fatores: 1) a dor crônica tem muitas facetas, e provavelmente havia dor de outras fontes além da neuropática; e 2) as doses de gabapentina foram baixas (5 a 10 mg/kg a cada 12 horas) e talvez ineficazes, o que realmente torna o fato de qualquer melhora observada bastante encorajador.

Dosagem mais apropriada, conforme definido por ajustes de dose e intervalo de administração específicos do paciente, poderia potencialmente fornecer analgesia.

Em um modelo de pesquisa utilizando estimulo térmico, a gabapentina pareceu fornecer benefício mínimo para o controle da dor aguda causada pelo calor. No entanto, como a dor aguda não é frequentemente dor neuropática, a falta de evidências não significa que a gabapentina não seja eficaz. Mesmo em estudos de dor crônica, os resultados da gabapentina podem ser mistos em termos de fornecimento de analgesia porque a dor crônica é complicada e nenhum medicamento funcionará para todos os tipos de dor crônica em todos os pacientes.

No entanto, a gabapentina é uma adição comum aos protocolos analgésicos e, com base em seu mecanismo de ação, a eficácia pode ser antecipada se a dose e o diagnóstico (de que a fonte da dor é, na verdade, dor neuropática) estiverem corretos.

Quais são os efeitos adversos da gabapentina?

O principal efeito colateral (não necessariamente um efeito adverso) da terapia com gabapentina em cães e gatos é a sedação.

Esse efeito colateral geralmente é relacionado à dose e geralmente aliviado pela diminuição da dose. Se ocorrer sedação e a dose for reduzida, a sedação pode ser evitada se a dose for lentamente titulada de volta ao seu nível alto/terapêutico original ao longo de várias semanas.

A sedação é mais comum em pacientes que recebem outros medicamentos sedativos (por exemplo, tramadol). Ataxia e fraqueza dependentes da dose podem ocorrer, especialmente em pacientes mais velhos com força muscular diminuída. Em ratos e humanos, a gabapentina é eliminada principalmente pelos rins; em cães, também é metabolizada pelo fígado.

Em gatos, a via de eliminação é desconhecida, mas presume-se que seja principalmente renal. Assim, a gabapentina pode sofrer acúmulo mais rápido e, portanto, início mais rápido de efeitos adversos em gatos e cães com doença renal e cães com doença hepática. Para esses pacientes, recomenda-se uma dose inicial mais baixa e um aumento mais lento da dose.

Como a gabapentina pode ser fornecida?  

A gabapentina está disponível como um medicamento genérico em comprimidos e cápsulas de várias dosagens. Também está disponível como um líquido, mas algumas formulações líquidas contêm uma baixa concentração de xilitol. O líquido pode ser composto sem xilitol, portanto sempre averiguar.

Conclusão

Embora ainda faltem estudos mais controlados, os mecanismos de ação estudados da gabapentina apoiam seu uso como parte de protocolos analgésicos para alívio da dor crônica em cães e gatos.

Cada um pode tratar efetivamente a dor crônica quando a dose, a frequência de administração e a duração do tratamento estão corretas.

A primeira escolha para danos nervosos conhecidos deve ser gabapentina, e deve ser usada como parte de um protocolo multimodal, especialmente quando a dor é moderada a intensa.

 

Fonte : Today’s veterinary practice, VIN, Bulário Vetsapiens