Linfoma / Linfossarcoma Felino

Dra Samanta Rios Melo

Ultima atualização: 26 DEZ DE 2019

Nome em inglês

Lymphoma/Lymphosarcoma 

Definição

Neoplasia maligna hematopoiética, caracterizada pela pela proliferação descontrolada de linfócitos, oriunda de linfonodos, medula óssea e outros órgãos com centros linfáticos. Em geral causa efeitos sistêmicos, de acordo com o órgão afetado. 

Fisiopatologia

Em gatos o linfoma pode ser classificado de várias maneiras: 

(1) de acordo com sua localização: multicêntrico (menos comum em gatos), epiteliotrópico cutâneo (células T), de sistema nervoso central, mediastinal (comum para algumas raças como siameses), hepatoesplênico, renal, de trato grastrointestinal - alimentar (mais comum em gatos); 

(2) de acordo com características histopatológicas: alto grau (grandes células) ou baixo grau (pequenas células); 

(3) de acordo com imunofenótipo: linfoma de células T, linfoma de células B.

(em cães, o linfoma de células B é o mais comum e tem melhor prognóstico que o de células T).

Por ser uma doença marcantemente sistêmica, a ocorrência de síndromes paraneoplásicas são frequentes. As mais comuns são: hipercalcemia, anemia, trombocitopenia, hipoglicemia, hipereosinofilia, policitemia, gamopatia monoclonal, polimiosite. 

Etiologia

No caso de gatos, o risco para o aparecimento do Linfoma é é aumentado em 60 vezes pela infecção pelo vírus da leucemia felina (FeLV) e 5-6 vezes pela infecção pelo vírus da imunodeficiência felina (FIV). Ainda, foi sugerido que a doença inflamatória intestinal pode progredir para linfoma indolente ou de pequenas células, mas essa associação não é inteiramente comprovada. Uma forma de linfossarcoma cutâneo e subcutâneo em gatos pode surgir nos locais de aplicação de medicamentos (com características clínicas e histológicas semelhantes ao sarcoma no local da injeção). Gatos siameses ou de raças geneticamente relacionadas podem apresnetar uma forma de linofma mediastinal. Exposição ao fumo (animais fumantes passivos) tamném podem ter um risco aumentado de desenvolvimento de linfoma.

Anamnese

Em razão da grande variedade de subtipos e localizações do linfoma felino, a fisiopatologia e os sinais clínicos mais específicos são relacionados a sua localização. Gatos apresentam com mais frequência a forma gastrointestinal, com queixa de perda de peso, vômitos e diarreia. No caso dos linfomas mediastinais pode ser evidenciado pelo tutor dificuldade respiratória aguda, em geral relacionada a efusão pleural importante e aumento expressivo de linfonodos mediastinais. Outros sinais sistêmicos podem ser evidenciados como mal estar, fadiga, disfunções de órgãos, anorexia, depressão, poliúria, polidipsia, hematúria, fraqueza.

Manifestações clínicas

Os sinais clínicos e os achados dos exames dependem da forma do linfoma. Em gatos os sinais clínicos mais comuns são gastrointestinais (vomito e diarréia) crônicos e presentes por 1-3 meses antes da apresentação. Anorexia e perda de pesoa são sinais mais frequentes. Outros sinais podem incluir letargia, fraqueza, polidipsia, poliúria, pica e inchaço abdominal. O exame físico pode demonstrar espessamento intestinal difusamente palpável (mais típico para linfoma de baixo grau) ou massa abdominal (mais comum com linfoma de alto grau). 

Por conta da forma multicêntrica da doença se rmais comum em cães e rara em gatos, a linfadenopatia periférica generalizada em felinos deve levar a pesquisa de um processo ssitêmcio diferente do linfoma, como hiperplasia linfóide folicular atípica ou outra doença infectocontagiosa. 

Os sinais de linfoma renal são geralmente aqueles de doença renal crônica, como poliúria, polidispsia, perda de peso, anorexia e caquexia. Os sinais de linfoma mediastinal incluem dispnéia, tosse, regurgitação e, ocasionalmente, sinais agudos de distrição respiratória por conta de efusão pleural. 

Em gatos o linfoma cutâneo manifesta-se como um processo prurítico, esfoliativo ou como doença inflamatória crônica da pele. O linfoma do SNC pode ser de localização intracraniana ou espinhal, com sinais variando dependendo da localização. 

Diagnóstico

Citologia: A citologia aspirativa de linfonodos afetados (como mediastinal) ou de massas intestinais ou cutâneas pode ser indicada. Entretanto apenas as formas de linfoma de alto grau são passíveis de diagnóstico definitivo por meio de citologia. Nos casos de linfoma de baixo grau a citologia pode indicar a presença de linfócitos maduros, o que pode indicar um processo de hiperplasia  ou inflamatório. Ainda, massas intestinais ou processos difusos em trato digestório dificilmente são acessíveis por punção, mesmo que guiada pelo ultrassom.  

Histopatologia: Nos casos em que a citologia não fecha o diagnóstico pode ser realizada a biópsia excisional (total) ou parcial (em cunha) do linfonodo alterado. Para suspeitas de linfoma intestinal amostras de espessura total devem ser coletadas por meio de laparotomia. Biópsias de baço e fígado por ser feitas por laparotomia ou por Tru-Cut. 

Imunohistoquímica: A marcação imuno-histoquímica em geral é feita nas amostras de tecido após realização de exame histopatológico. Este método também é possível por meio de amostras coletadas por citologia, porém exige técnicas especiais de coleta. 

A relevância desse exame está na determinação do tipo celular que caracteriza o linfoma estudado. Ainda, caso haja dúvida no diagnóstico inicial ou na diferenciação do tipo celular o exame deve ser solicitado. São realizadas marcações para CD3 (cora em células T) e CD79a (cora em células B). Alguns linfomas (como de células NK) podem não corar para nenhum desses marcadores. 

Hemograma: o hemograma pode ser normal em pacientes com linfoma, mas deve ser feito sempre em busca de alterações que possam interferir na quimioterapia. Dentre as alterações que podem ser encontradas citamos: citopenias (trombocitopenia, neutropenia – por envolvimento da medula óssea ou por razões imuno-mediadas); anemias (por doença crônica, destruição imuno-mediada, perdas gastrointestinais, síndrome paraneoplásica); trombocitose; monocitose; neutrofilia; hipereosinofilia; linfoblastos periféricos (linfoma em estágio V ou diferenciar para leucemia linfoblástica aguda)

Bioquímica sérica: Em geral normais; alterações ocasionais podem ser secundárias a disfunção de órgãos específicos por conta de infiltrado neoplásico. Considerar todos os fatores bioquímicos para planejar tratamento. Alterações que podem ser mais comumente encontradas: hypercalcemia (por síndrome paraneoplásica – mais comum em linfoma de células T); hiperglobulinemia (por resposta inflamatória);  elevações de enzimas hepáticas (pode indicar infiltrado neoplásico no órgão); azotemia (pode indicar infiltrado neoplásico do órgão) 

Radiografia torácica: Mais indicada para estadiamento e determinação do prognóstico: Animais com anormalidades radiográficas em tórax podem indicar pior prognóstico. Dentre os achados possíveis relacionados ao linfoma temos: efusão pleural, massas mediastinais, linfadenomegalia torácica, infiltrado neoplásico pulmonar. 

Ultrassom abdominal: Também indicado para avaliação da saúde do animal e integridade dos órgãos, bem como estadiamento. Dentre as alterações mais comuns: linfadenomegalia abdominal; baço heterogêneo (aspecto de infiltração neoplásica no órgão, caracterizado como baço rendilhado); fígado hipoecogênico em geral, podendo ser heterogêneo (também indicando infiltrado); massas renais, alterações de ecogenicidade, aumento da silhueta renal (em geral alterações bilaterais, comuns no linfoma renal e pouco vistas em linfoma multicêntrico); massas gastrointestinais ou alterações difusas de espessura de camadas (mais comuns em felinos, indicando linfoma alimentar).

Aspirado de medula óssea: pode ser importante para casos de diagnóstico diferencial de citopenias periféricas. A presença de células do linfoma em medula óssea pode indicar estágio V da doença. 

Outros exames

- Ecocardiograma: em especial para gatos com indicação de uso de doxorrubicina no protocolo quimioterápico; 

- Testes retrovirais: Os testes para FeLV e FIV são indicados porque essas doenças estão presentes em muitos gatos com linfoma. Em gatos com linfoma mediastinal, 85% são positivos para FeLV por meio de ensaio imunoabsorvente enzimático, em comparação com 45% com linfoma renal, 20% com multicêntrico e 15% com linfoma alimentar.

- Cobalamina sérica, folato: Baixas concentrações séricas de cobalamina e folato são comuns em gatos com linfoma intestinal.

Diagnósticos diferenciais

  • Diferenciais para linfadenomegalia: sarcoma histiocítico; metástase generalizada de outras neoplasias, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, doenças sistêmicas (erliquiose, doenças de pele generalizadas, leishmaniose)
  • Diferenciais para linfocitose: leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, erliquiose
  • Diferenciais para massas mediastinais: timoma, neoplasia de tireóide ectópica, quemodectoma.
  • Diferenciais para gamopatia monoclonal ou hiperglobulinemia: mieloma múltiplo, erliquiose, leishmaniose.
  • Diferenciais para tumores de células redondas (vistas em cito/histopatologia): plasmocitomas, mieloma múltiplo, mastocitomas, neoplasias histiocíticas, TVT (tumor venéreo transmissível). 

 

Terapia inicial

- Os protocolos para a linfoma de alto grau geralmente incluem ciclofosfamida, prednisolona e um alcaloide da vinca (protocolos baseados em COP). A doxorrubicina também é comumente incluída, embora as taxas de resposta à doxorrubicina de agente único sejam mais baixas para linfoma felino do que para canino. Vários estudos sugerem que o resultado melhora com os protocolos baseados em CHOP que incluem doxorrubicina em comparação com protocolos sem doxorrubicina. A vincristina é a droga alcalóide tradicional de vinca de escolha, mas pode ausar severa anorexia e a vinblastina pode ser mais bem tolerada por gatos com linfoma intestinal. 

Muitos outros medicamentos são usados ​​em alguns protocolos de indução, manutenção ou resgate, incluindo L-asparaginase, CCNU, citosina arabinosídeo, metotrexato, mecloretamina e procarbazina.

- Para o linfoma de baixo grau, ou de pequenas células, protocolos via oral com clorambucil e corticosteróides orais são geralmente o tratamento de escolha. A prednisolona (ou prednisona) é administrada via oral a cada 24 horas. O clorambucil pode ser administrado por meio de uma dose baixa e frequente (a cada 48 horas ou 1-2 vezes por semana) ou como uma dose de indução ou pulso (diariamente por 4 dias consecutivos por 3 semanas).

- Corticosteróides: a prednisolona ou outros corticosteróides são componentes comuns da quimioterapia multiagente. Embora a prednisolona tenha efeitos diretos contra as células do linfoma. a resposta geralmente dura pouco quando o medicamento é usado sozinho. Como os corticosteróides podem induzir temporariamente a remissão, é importante concluir os testes de diagnóstico antes de iniciá-los, especialmente as biópsias.

- Cirurgia: A cirurgia desempenha um papel limitado no tratamento do linfoma. A ressecção cirúrgica do linfoma intetsinal é indicada (em combinação com quimioterapia) se houver obstrução ou perfuração.Enucleação, nefrectomia ou esplenectomia podem ser indicados para casos de linfoma restrito a esses órgãos.

- Radioterapia: as células do linfoma são sensíveis à radiação e, portanto, a TR pode ser eficaz para doenças localizadas. A radioterapia é mais comumente usada para linfomanasal, mas também pode ser benéfica para o linfoma de sistema nervoso central.

Terapia de suporte

A terapia de suporte inclui manejo de hipercalcemia, reposição vitamínica, neutropenia, manejo de alterações gastrointestinais, e de outros efeitos colaterais. De forma geral:

  1. Uso de antibióticos de amplo espectro em geral são indicados em casos de neutropenia importantes (<1000/ µL neutrófilos segmentados). Caso o paciente esteja febril, uso de antibióticos endovenosos e internação com uso de fluidos e monitoração intensa pode ser indicada.
  2. Estimulantes imunológicos como Leucogen (Timomodulina) e Filgrastrim (fator estimulante de granulócito humano G-CSF) tem uso indicado pela maior parte dos oncologistas, com boas respostas, embora sejam caros e tenham indicações controversas.
  3. Maior parte dos efeitos colaterais (gastrointestinais) costumam ocorrer de 3 a 5 dias após administração de quimioterápicos, variando de acordo com o indivíduo. 
  4. Antieméticos como ondasetrona, metoclopramida (humanos) e maropitan (veterinário) podem ser usados nas fases de NADIR ou quando houver náuseas (resultando em anorexia) e vômitos. 
  5. Atibióticos (metronidazol) e repositores de flora também podem ser indicados me casos de diarréia.
  6. Para casos de efeitos colaterais mais importantes, internação para fluidos e medicações endovenosas podem ser necessárias, e a dose utilizada revista para próxima aplicação. 
  7. Estimulantes de apetite (mirtazapina) podem ser usados, mas em geral a anorexia é resultante de náusea a portanto é importante a associação com antieméticos. 
  8. Os tubos de alimentação por esofagostomia ou gastrostomia são úteis em gatos anoréticos, desde que não estejam vomitando.
  9.  Muitos gatos com linfoma alimentar têm deficiência de cobalamina e se beneficiam de injeções semanais. 

Prognóstico

A remissão completa é atingida em cerca de 60-70% dos gatos afetados atingem remissão completa com protocolos de quimioterapia multiagente. O tempo médio de sobrevida de gatos afetados com linfoma intetsinal de alto grau é de aproximadamente 6-8 meses. A forma de linfoma de baixo grau Fatores que afetam o prognóstico incluem status do FeLV, subestágio clínico, resposta à terapia, grau do tumor / tipo histológico, localização anatômica e tipo de tratamento. 

O linfoma intestinal de alto grau tem um tempo médio de sobrevida relatado de 6 a 8 meses. O linfoma alimentar de baixo grau tem um prognóstico muito melhor, com sobrevida média > 2 anos e uma taxa de resposta clínica de 70-85%. A forma mediastinal associada ao FeLV geralmente tem um tempo de sobrevida curto (<3 meses), mesmo com quimioterapia. Já a forma medisatinal não associada ao vírus apresenta um tempo médio de sobrevida mais longo de 9 a 12 meses.

Educação ao cliente

O linfoma é uma doença sistêmica e, no caso de gatos, o tipo mais comum é o alimentar, ou intestinal. Nesse tipo de linfoma há ocorrência de alterações no trato gastrointestinal que causam comumente vômitos, diarreia e perda de peso. Apatia, cansaço fácil, prostração, fraqueza, vômitos e diarréia são os sintomas mais comuns. Há ainda a forma mediastinal que pode acometer linfonodos do tórax. Nesse caso o animal apresenta muita dificuldade respiratória, que pode ser de forma aguda, por conta do acúmulo de líquido na caixa torácica. 

O diagnóstico do linfoma intestinal é feito por meio de biópsia (cirurgia abdominal) na maior parte das vezes. Já o diagnóstico da forma mediastinal pode ser feito por meio de punção e análise do líquido do tórax ou do linfonodo aumentado.  

O tratamento varia de acordo com o tipo de linfoma e a indicação por conta de outros fatores clínicos do animal. Pode envolver protocolos com uso de múltiplas drogas, muitas vezes com aplicações endovenosas semanais, ou ainda protocolos com mediações via orais. O protocolo ideal para cada animal deve ser indicado pelo médico veterinário especializado em oncologia. A maior parte dos animais reage bem aos protocolos mais comuns, podendo ter leves a moderados sintomas gastrointestinais (como náusea, vômito e diarréia). 

Durante a quimioterapia, os gatos geralmente são monitorados a cada 1-2 semanas. Um exame físico, hemograma completo e possível painel de bioquímica são realizados com base no protocolo quimioterapêutico utilizado e no status do paciente. Exames de imagens (ultrassom e radiografias torácicas) são comumente realizados durante o curso do tratamento.  Depois que um curso de quimioterapia é concluído, o exame físico geralmente é repetido mensalmente e as imagens são realizadas q 2-3 meses, ou mais cedo, se houver suspeita de recorrência.

Por se tratar de uma doença sistêmica (de células do sangue) não se fala em cura do linfoma. O que se almeja é a remissão. Isso acontece quando, após o tratamento, o animal passa a não apresentar mais nenhum sintoma da doença (cansaço, apatia, perda de peso), as alterações dos exames não mais aparecem (ex. anemia, aumento de baço, alterações intestinais) e o animal pode voltar a ganhar peso. 

A remissão completa é atingida em cerca de 60-70% dos gatos afetados atingem remissão completa com protocolos de quimioterapia multiagente. O tempo médio de sobrevida de gatos afetados com linfoma intetsinal de alto grau é de aproximadamente 6-8 meses. A forma de linfoma de baixo grau Fatores que afetam o prognóstico incluem status do FeLV, subestágio clínico, resposta à terapia, grau do tumor / tipo histológico, localização anatômica e tipo de tratamento. 

O linfoma intestinal de alto grau tem um tempo médio de sobrevida relatado de 6 a 8 meses. O linfoma alimentar de baixo grau tem um prognóstico muito melhor, com sobrevida média > 2 anos e uma taxa de resposta clínica de 70-85%. A forma mediastinal associada ao FeLV geralmente tem um tempo de sobrevida curto (<3 meses), mesmo com quimioterapia. Já a forma medisatinal não associada ao vírus apresenta um tempo médio de sobrevida mais longo de 9 a 12 meses.

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