Linfoma / Linfossarcoma Canino

Dra Samanta Rios Melo

Ultima atualização: 26 DEZ DE 2019

Nome em inglês

Lymphoma/Lymphosarcoma

Definição

Neoplasia maligna hematopoiética, caracterizada pela pela proliferação descontrolada de linfócitos, oriunda de linfonodos, medula óssea e outros órgãos com centros linfáticos. Em geral causa efeitos sistêmicos, de acordo com o órgão afetado. 

Fisiopatologia

Em cães o linfoma pode ser classificado de várias maneiras: 

(1) de acordo com sua localização: multicêntrico (mais comum em cães), epiteliotrópico cutâneo (células T), de sistema nervoso central, mediastinal, hepatoesplênico, de trato grastrointestinal; 

(2) de acordo com características histopatológicas: alto grau (mais comum em cães), indolente ou baixo grau; 

(3) de acordo com imunofenótipo: linfoma de células T, linfoma de células B.

(em cães, o linfoma de células B é o mais comum e tem melhor prognóstico que o de células T).

Por ser uma doença marcantemente sistêmica, a ocorrência de síndromes paraneoplásicas são frequentes. As mais comuns são: hipercalcemia, anemia, trombocitopenia, hipoglicemia, hipereosinofilia, policitemia, gamopatia monoclonal, polimiosite. 

Maior ocorrência (raça. idade, gênero, localização geográfica)

Não há predileção sexual, geralmente atinge animais de meia idade, adultos jovens ou idosos (este em menor porcentagem). Raças mais comumente encontradas são: Cocker spaniel Americano, Beagle, Boxer, Bull mastiff, Bulldog Inglês, Pastor Alemão, Golden retriever, Labrador Retriever, Rottweiler, Scottish terrier e os animais Sem raça definida. 

Anamnese

Em razão da grande variedade de subtipos e localizações do linfoma canino, a fisiopatologia e os sinais clínicos mais específicos são relacionados a sua localização. Cães em geral apresentam a forma multicêntrica do linfoma, com acometimento (aumento) de vários centros linfáticos: aumento marcante de linfonodos periféricos e abdominais com ou sem envolvimento de outros órgãos. Outros sinais sistêmicos podem ser evidenciados como mal estar, fadiga, disfunções de órgãos, anorexia, depressão, poliúria, polidipsia, fraqueza.

Manifestações clínicas

Os sinais de exame físico que podem ser encontrados são: linfadenopatia generalizada (achado mais comum e por vezes único), perda de peso, desidratação, mucosas pálidas ou ictéricas, petéquias, equimoses, edema de face, edema de membros, caquexia. Uveítes e hifema também são manifestações que podem ser evidenciadas ao exame oftalmológico.

Diagnóstico

O diagnóstico do linfoma multicêntrico é o mais acessível, por meio de citologia de linfonodos periféricos. Outras formas da doença exigem outros exames complementares como biópsias e/ou punção de medula. 

Citologia: A citologia aspirativa de linfonodos periféricos é em geral o método mais direto de diagnóstico da doença. Entretanto a citologia de linfonodos abdominais, de órgãos como fígado e baço, e de lesões de pele também podem ser elucidativas. 

Sugere-se evitar a punção de apenas um linfonodo, e dar preferência aos mais aumentados e de melhor acesso (em geral poplíteos e pré-escapulares). Quando a doença é notada muito no início a citologia dos linfonodos pode indicar apenas reatividade linfática, sem fechar o diagnóstico para linfoma. Se a suspeita permanecer, sugere-se nova coleta em 1 semana. 

Histopatologia: Nos casos (raros) em que a citologia não fecha o diagnóstico pode ser realizada a biópsia excisional (total) ou parcial (em cunha) do linfonodo alterado. Para suspeitas de linfoma intestinal amostras de espessura total devem ser coletadas por meio de laparotomia. Biópsias de baço e fígado por ser feitas por laparotomia ou por Tru-Cut. 

Imunohistoquímica: A marcação imuno-histoquímica em geral é feita nas amostras de tecido após realização de exame histopatológico. Este método também é possível por meio de amostras coletadas por citologia, porém exige técnicas especiais de coleta. 

A relevância desse exame está na determinação do tipo celular que caracteriza o linfoma estudado. Ainda, caso haja dúvida no diagnóstico inicial ou na diferenciação do tipo celular o exame deve ser solicitado. São realizadas marcações para CD3 (cora em células T) e CD79a (cora em células B). Alguns linfomas (como de células NK) podem não corar para nenhum desses marcadores. 

Hemograma: o hemograma pode ser normal em pacientes com linfoma, mas deve ser feito sempre em busca de alterações que possam interferir na quimioterapia. Dentre as alterações que podem ser encontradas citamos: citopenias (trombocitopenia, neutropenia – por envolvimento da medula óssea ou por razões imuno-mediadas); anemias (por doença crônica, destruição imuno-mediada, perdas gastrointestinais, síndrome paraneoplásica); trombocitose; monocitose; neutrofilia; hipereosinofilia; linfoblastos periféricos (linfoma em estágio V ou diferenciar para leucemia linfoblástica aguda)

Bioquímica sérica: Em geral normais; alterações ocasionais podem ser secundárias a disfunção de órgãos específicos por conta de infiltrado neoplásico. Considerar todos os fatores bioquímicos para planejar tratamento. Alterações que podem ser mais comumente encontradas: hypercalcemia (por síndrome paraneoplásica – mais comum em linfoma de células T); hiperglobulinemia (por resposta inflamatória);  elevações de enzimas hepáticas (pode indicar infiltrado neoplásico no órgão); azotemia (pode indicar infiltrado neoplásico do órgão) 

Radiografia torácica: Mais indicada para estadiamento e determinação do prognóstico: Animais com anormalidades radiográficas em tórax podem indicar pior prognóstico. Dentre os achados possíveis relacionados ao linfoma temos: efusão pleural, massas mediastinais, linfadenomegalia torácica, infiltrado neoplásico pulmonar. 

Ultrassom abdominal: Também indicado para avaliação da saúde do animal e integridade dos órgãos, bem como estadiamento. Dentre as alterações mais comuns: linfadenomegalia abdominal (quase sempre presente em linfoma multicêntrico canino); baço heterogêneo (aspecto de infiltração neoplásica no órgão, caracterizado como baço rendilhado); fígado hipoecogênico em geral, podendo ser heterogêneo (também indicando infiltrado); massas renais, alterações de ecogenicidade, aumento da silhueta renal (em geral alterações bilaterais, comuns no linfoma renal e pouco vistas em linfoma multicêntrico); massas gastrointestinais (mais comuns em felinos, indicando linfoma alimentar).

Aspirado de medula óssea: pode ser importante para casos de diagnóstico diferencial de citopenias periféricas. A presença de células do linfoma em medula óssea pode indicar estágio V da doença. 

Outros exames

- Ecocardiograma: em especial para cães com indicação de uso de doxorrubicina no protocolo quimioterápico; 

-   Teste do gene MDR: gene de multirresistência a drogas. Alguns cães; em especial das raças Pastor Alemão, Pastor Autraliano, Pastor de Shetland, Border Collie e Collie; podem ter o gene MDR-1, ocasionando mutação na glicoproteína-P. Isso faz com que esses animais tenham maior sensibilidade a drogas (quimioterápicas ou não).

As drogas antineoplásicas cujo metabolismo é mais afetado por essa alteração são: vincristina, vimblastina, doxrrubicina, mitoxantrona, actinomicina D, dexametsaona, prednisona, prednisolona.

Diagnósticos diferenciais

 

  • Diferenciais para linfadenomegalia: sarcoma histiocítico; metástase generalizada de outras neoplasias, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, doenças sistêmicas (erliquiose, doenças de pele generalizadas, leishmaniose)
  • Diferenciais para linfocitose: leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, erliquiose
  • Diferenciais para massas mediastinais: timoma, neoplasia de tireóide ectópica, quemodectoma.
  • Diferenciais para gamopatia monoclonal ou hiperglobulinemia: mieloma múltiplo, erliquiose, leishmaniose.
  • Diferenciais para tumores de células redondas (vistas em cito/histopatologia): plasmocitomas, mieloma múltiplo, mastocitomas, neoplasias histiocíticas, TVT (tumor venéreo transmissível). 

Terapia inicial

1 - Protocolo tipo CHOP: ou Protocolo de Wisconsin-Madison  (UW25)

Considerado a primeira escolha de tratamento para maior parte dos oncologistas para linfomas de células B ou de tipos desconhecidos. É um dos protocolos com mais efetividade clínica, com duração de 4 a 6 meses. As drogas que são incluídas são: vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, com ou sem uso de L-asparaginase. 

Modificação podem ser feitas de acordo com as características do paciente, condições clínicas, condições financeiras dos tutores e acessibilidade aos medicamentos. Há outros protocolos disponíveis com diferentes graus de efetividade, vantagens e desvantagens.

 

2 – Protocolos com doxorrubicina como agentes únicos:

Para casos em que o tutor não se dispõe a ir semanalmente para aplicações. Pode ser feita por motivos de redução de custos ou irresponisvidade aos demais agentes do CHOP. 

 

3 – Protocolos tipo COP 

Baseados nas Drogas: ciclofosfamida, vincristina e prednisona. 

Em geral, protocolos com base de doxorrubicina são mais efetivos que os sem, mas animais com cardiomiopatia dilatada ou outras doenças cardíacas graves preexistentes podem determinar o uso de protocolos sem doxorrubicina. 

 

4 – Uso de prednisona como agente único 

Embora a resposta do linfoma ao uso isolado da prednisona seja na grande maioria dos casos algo efetivo, trazendo rápida melhora clínica inicial, não se espera grandes mudanças no tempo de sobrevida dos pacientes em uso apenas de prednisona e pacientes sem uso de nenhum agente quimioterápico. Isso porque há um rápido desenvolvimento de mecanismos de resistência ao uso da prednisona isolada, e por isso é considerado um tratamento paliativo. Doses de 2mg/kg uma vez ao dia por 1 a 3 semanas, com redução gradual. 

 

Terapias de reindução

Em geral se o paciente entra em remissão e o quadro se estabiliza após determinado tipo de protocolo, pode haver o retorno do linfoma (tempo variando entre 2 meses a 2,5 anos). No caso da primeira remissão, sugere-se reintroduzir o primeiro protocolo que se mostrou efetivo. 

Em geral, a segunda recidiva deverá acontecer em metade do tempo em que a primeira aconteceu. Em casos de uma remissão prolongada entre a primeira e segunda recidiva, pode-se tentar o uso do primeiro protocolo uma terceira vez (respeitando as doses máximas toleradas de agentes como doxorrubicina). Caso a terapia inicial não se mostra mais efetiva há a indicação dos chamados protocolos de resgate. 

 Existem diversos protocolos de resgate e não há consenso em literatura sobre qual seja o mais indicado. Em geral, deve-se buscar protocolos que usem Drogas que ainda não foram testadas. Os protocolos de resgate tendem a ter Drogas com mais efeitos colaterais, menos práticas e baratas; por isso são usados apenas como última opção. Assim, uma vez que os linfomas se tornam resistentes aos tratamentos de primeira escolha, o prognóstico vai se tornando cada vez mais reservado. Nas referências encontram-se artigos de diversos protocolos de resgatse, com uso de medicações como: lomustina, melfalan, dacarbazina, vimblastina, actinomicina. 

 

Cirurgia

Por conta do linfoma ser uma doença sistêmica, a cirurgia pode ser utilizada para fechar diagnóstico, por meio da bióspia de linfonodo ou lesões cutâneas, mas em geral não influi na sobrevida e não deve ser usada normalmente como tratamento único. 

De maneira menos frequente, em algumas formas de linfoma, como esplênico de baixo grau, a cirurgia (esplenectomia) pode ser indicada. Ainda nos casos de complicações de linfoma sistêmico como ruptura de baço, obstruções ou perfurações intestinais. 

 

Radioterapia: as células do linfoma são sensíveis à radiação e, portanto, a TR pode ser eficaz para doenças localizadas. A radioterapia é mais comumente usada para linfoma nasal, mas também pode ser benéfica para o linfoma de sistema nervoso central. Terapias quimioterápicas podem ser associadas a radiação imunossupressora em casos de linfomas sistêmicos, embora menos recomendada. 

 

Transplante de medula

Algumas instituições fora do Brasil tem realizado, com alguns casos de sucesso, porém é uma terapia ainda considerada experimental, muito cara e extremamente arriscada.

 

Terapia de suporte

A terapia de suporte inclui manejo de hipercalcemia, neutropenia, manejo de alterações gastrointestinais, e de outros efeitos colaterais. De formageral:

  1. Uso de antibióticos de amplo espectro em geral são indicados em casos de neutropenia importantes (<1000/ µL neutrófilos segmentados). Caso o pacientes esteja febril, uso de antibióticos endovenosos e internação com uso de fluidos e monitoração intensa pode ser indicada.
  2. Estimulantes imunológicos como Leucogen (Timomodulina) e Filgrastrim (fator estimulante de granulócito humano G-CSF) tem uso indicado pela maior parte dos oncologistas, com boas respostas, embora sejam caros e tenham indicações controversas.
  3. Maior parte dos efeitos colaterais (gastrointestinais) costumam ocorrer de 3 a 5 dias após administração de quimioterápicos, variando de acordo com o indivíduo. 
  4. Antieméticos como ondasetrona, metoclopramida (humanos) e maropitan (veterinário) podem ser usados nas fases de NADIR ou quando houver náuseas (resultando em anorexia) e vômitos. 
  5. Atibióticos (metronidazol) e repositores de flora também podem ser indicados me casos de diarréia.
  6. Para casos de efeitos colaterais mais importantes, internação para fluidos e medicações endovenosas podem ser necessárias, e a dose utilizada revista para próxima aplicação. 
  7. Estimulantes de apetite podem ser usados, mas em geral a anorexia é resultante de náusea a portanto antieméticos funcionam melhor. 

Prognóstico

Estadiamento do linfoma canino:

1) Estágio I: envolvimento de um único linfonodo

2) Estágio II: envolvimento de linfonodos em apenas um lado do diafragma

3) Estágio III: envolvimento generalizado dos linfonodos periféricos, incluindo as metades cranial e caudal do corpo. (estágio inicial mais comum em cães – os estágios I e II raramente são evidenciados)

4) Estágio IV: envolvimento do fígado e / ou baço

5) Estágio V: envolvimento da medula óssea, sistema nervoso central ou algum outro local incomum

Subestágios (a) sem sinais clínicos; (b) clinicamente doente

Educação ao cliente

O linfoma é uma doença sistêmica e, no caso de cães, o tipo mais comum é o multicêntrico. Nesse tipo de linfoma todos os gânglios linfáticos (ou linfonodos) podem ser afetados e se tornam aumentados. Apatia, cansaço fácil, prostração, fraqueza, vômitos e diarréia são os sintomas mais comuns, juntamente com o aumento dos linfonodos. O diagnóstico em geral é feito por meio de punção desses gânglios e por realização de um exame citológico. A biópsia (retirada cirúrgica) do linfonodo pode ser também solicitada. 

O tratamento envolve na maior parte das vezes protocolos com uso de múltiplas drogas, muitas vezes com aplicações semanais. O protocolo ideal para cada animal deve ser indicado pelo médico veterinário especializado em oncologia. A maior parte dos animais reage bem aos protocolos mais comuns, podendo ter leves a moderados sintomas gastrointestinais (como náusea, vômito e diarréia). 

O prognóstico do linfoma varia muito de acordo com o tipo e com a fase em que o animal se encontra da doença (estadiamento). Dessa forma, uma série de exames deverão ser solicitados para que o prognóstico e tratamento sejam melhores discutidos. 

Por se tratar de uma doença sistêmica (de células do sangue) não se fala em cura do linfoma. O que se almeja é a remissão. Isso acontece quando, após o tratamento, o animal passa a não apresentar mais nenhum sintoma da doença (cansaço, apatia, perda de peso), as alterações dos exames não mais aparecem (ex. anemia, aumento de baço, alterações intestinais) e os linfonodos voltam ao tamanho normal. 

Uma vez alcançada a remissão o animal deve ter contato frequente com o veterinário oncologista e exames de acompanhamento devem ser solicitados. Dentro de um período que pode variar bastante (de cerca 2 meses a 2 anos), pode haver o que se chama de recidiva. Isso ocorre quando os sintomas voltam a aparecer e o animal tem nova ocorrência da doença. Um novo protocolo de tratamento deverá ser feito e um anova remissão pode ser alcançada. Em geral após 2 eventos de recidiva o prognóstico torna-se mais reservado e as opções de tratamento menores e mais difíceis. 

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