Insulinoma

Dra. Marcela Valle Caetano Albino

Ultima atualização: 25 ABR DE 2020

Nomenclatura

Tumor de células β secretor de insulina, carcinoma de células β

Nome em inglês

Insulinoma, β cell insulin secreting tumors, β cell carcinomas

Definição

Insulinomas são tumores funcionais de células pancreáticas β
produtores de insulina.

Fisiopatologia

As células β representam 60-75% de todas as células das ilhotas pancreáticas e são as responsáveis pela secreção de insulina. O influxo de glicose dentro das células β é proporcional à concentração de glicose no sangue, tornando essas células extremamente sensíveis a mudanças nos níveis de glicose plasmática e um regulador fundamental da secreção de insulina.  

A insulina promove rápido armazenamento e uso da glicose por vários tecidos, como fígado, músculos e tecido adiposo. Quando a concentração de glicose sanguínea ultrapassa 100-110 mg/dL, as células β respondem aumentando a secreção de insulina. Quando a concentração de glicose cai abaixo de 60mg/dL, a síntese e liberação de insulina cessa. 

Os tumores de células β secretam insulina de modo independente desses efeitos supressivos da hipoglicemia. Assim, as manifestações clínicas de pacientes com insulinoma são consequência da hipoglicemia induzida pelo excesso de insulina.

Etiologia

Insulinomas são neoplasias pouco frequentes, mas representam os tumores pancreáticos endócrinos mais comuns em cães. O potencial de malignindade desses tumores é frequentemente subestimado. A maioria dos pacientes já apresenta lesões metastáticas no momento da cirurgia, ainda que muitas vezes microscópicas e não identificadas. Os locais de metástase mais comuns são linfonodos e fígado, enquanto as metástases pulmonares são raras. 

Maior ocorrência

A idade média dos pacientes com insulinoma é entre 8,5 e 10 anos. Não há predisposição sexual. Raças de médio a grande porte, com peso acima de 25kg, são as mais afetadas. As raças acometidas com mais frequência são Golden retriever, Labrador retriever, Boxer, Pastor alemão, Setter inglês e Poodle.

Achados de anamnese

A maioria dos cães apresenta manifestações intermitentes, ao longo de meses, que geralmente são precipitados por exercício, jejum excitação.

Manifestações clínicas

A hipoglicemia induzida pela insulina gera um estado de neuroglicopenia e, como consequência, diversas manifestações clínicas podem ocorrer, incluindo fraqueza, alterações de comportamento, convulsões, coma e morte. O surgimento dos sintomas depende da severidade da hipoglicemia e da velocidade de queda da glicose. Alguns cães, apesar de glicemias extremamente baixas, não apresentam manifestações clínicas, por terem se adaptado a essas baixas concentrações ao longo do tempo.

Procedimentos diagnósticos

Hemograma, bioquímica sérica e urinálise geralmente não apresentam alterações, exceto pelos níveis de glicose. Discreta hipocalemia já foi relatada em alguns casos de insulinoma, assim como aumentos inespecíficos da fosfatase alcalina (FA) e da alanina aminotransferase (ALT). O achado laboratorial mais relevante é a hipoglicemia em diversas mensurações.  A frutosamina, que reflete os níveis de glicose nas duas semanas anteriores, pode ser um indicativo de hipoglicemia crônica e alguns estudos já demonstraram concentrações baixas dela em cães com insulinoma. 

Para o diagnóstico de insulinoma é importante associar a hipoglicemia a níveis inadequadamente elevados de insulina e presença de neoplasia de células β. A dosagem de insulina deve ser realizada no momento em que a glicemia estiver abaixo de 60mg/dL. O diagnóstico de insulinoma pode ser estabelecido pela identificação de níveis elevados de insulina associados a hipoglicemia. Em alguns casos, os níveis de insulina podem estar normais, mas ainda são considerados inapropriados na presença de hipoglicemia e devem ser considerados suspeitos para insulinoma. Isso porque em cães saudáveis a secreção de insulina cessa e os níveis devem estar baixos ou até indetectáveis quando a glicose sanguínea está abaixo de 60mg/dL.

A relação insulina:glicose determinada pela fórmula (insulina x 10)/(glicose sanguínea - 30), com sugestão de insulinoma quando a relação for maior que 30, apresenta pouca sensibilidade e especificidade e animais com outras causas de hipoglicemia podem apresentar essa relação alterada também. 

Em muitos casos, é possível visualizar ao ultrassom abdominal uma ou mais massas no pâncreas. Insulinomas costumam ser esféricos ou lobulares e hipoecogênicos em comparação aos tecidos adjacentes. O exame ultrassonográfico também auxilia na detecção de lesões metastáticas em outros órgãos ou linfonodos.

A tomografia computadorizada pode auxiliar no diagnóstico e no planejamento cirúrgico do insulinoma em cães. Estudos iniciais apontam uma maior sensibilidade da tomografia em relação ao ultrassom na detecção de insulinomas.

A citologia aspirativa por agulha fina guiada por ultrassom também pode ser uma ferramenta diagnostica, já que a aparência do insulinoma na citologia difere bastante de outras neoplasias, como o adenocarcinoma. 

O diagnóstico definitivo de insulinoma requer uma análise histopatológica de amostras do tumor primário ou de lesões metastáticas. 

Diagnósticos diferenciais

Os diagnósticos diferenciais de insulinoma incluem outras causas de hipoglicemia, que podem ser divididas em três grupos. O primeiro grupo inclui doenças associadas ao excesso de secreção de insulina ou fatores semelhantes a insulina, como síndromes paraneoplásicas. O segundo abrange doenças que diminuem a produção ou aumentam o consumo de glicose, como hipoadrenocorticismo, insuficiência hepática, doenças do armazenamento de glicogênio e sepse. O terceiro grupo inclui superdosagem iatrogênica de insulina ou intoxicações que causam liberação de insulina (xilitol, altas doses de aspirina, β-bloqueadores e sulfonilureias).

Terapia inicial

Nas crises de hipoglicemia, deve ser administrado glicose 25% 1mL/kg ao longo de 10 minutos. Como um valor normal de glicemia pode ser difícil de obter, a meta deve ser elevar o nível de glicose sanguínea até o limiar que não resulte em manifestações clínicas. Após a estabilização, refeições frequentes e em pequenas porções devem ser oferecidas e fluidoterapia intravenosa com glicose 5% deve ser mantida.  

A estabilização do paciente pode ser desafiadora, porque a administração de glicose pode induzir maior liberação de insulina pelo tumor, levando a piora da hipoglicemia. Nesses casos, sucessivas aplicações de glicose não são efetivas e outras alternativas terapêuticas devem ser consideradas. 

Administração de dexametasona 0,5mg/kg ao longo de 6 horas e depois a cada 12-24 horas é recomendada. Outros glicocorticoides como prednisona ou prednisolona também podem ser usados, já que antagonizam os efeitos da insulina e estabilizam as concentrações de glicose sanguínea.  

Glucagon, o hormônio antagonista da insulina, tem um profundo efeito hiperglicemiante e pode ser usado em infusão contínua nas crises hipoglicêmicas refratárias. A taxa inicial é 5ng/kg/min e deve ser ajustada na dependência dos valores de glicemia.

Terapia de manutenção

Cães com insulinoma devem ser alimentados a cada 4 a 8 horas, com dieta rica em proteína, gordura e carboidratos complexos. A ingestão de carboidratos simples deve ser evitada, já que estimula a liberação de insulina pelo tumor. 

Exercícios devem ser restringidos a caminhadas leves e momentos de excitação devem ser evitados. 

Glicocorticoides são utilizados com frequência no manejo crônico dos pacientes com insulinoma, prevenindo hipoglicemia e manifestações clinicas. A dose indicada é de 0,5 mg/kg/dia, dividida em 2 a 3 doses ao dia. Nos casos refratários, doses mais altas podem ser tentadas, mas costumam vir acompanhadas de efeitos colaterais. Se esses efeitos forem inaceitáveis, outras terapias devem ser consideradas.

Octreotida, um análogo sintético da somatostatina, apesar de útil em pacientes humanos com insulinoma, apresentou efeito transitório nos cães, não durando mais que 3 a 4 horas e falhou como terapia de longo prazo nesses pacientes. Outra possibilidade medicamentosa, mas que não está disponível no Brasil, seria o diazóxido.

A intervenção cirúrgica para remoção de neoformações pancreáticas e das metástases passiveis de ressecção é recomendada mesmo quando o objetivo do procedimento for paliativo e não curativo. Isso porque a remoção de tecidos neoplásicos aumenta a eficácia do tratamento medicamentoso e o tempo de sobrevida.

Previamente a cirurgia, a terapia medicamentosa é necessária para controle dos sintomas e aumentar a estabilidade do paciente durante a anestesia. Nos pacientes em que o insulinoma é a principal suspeita, mas não foi possível identificar um tumor nos exames de imagem, cirurgia exploratória é recomendada, já que a palpação e visualização do pâncreas ainda é umas das melhores ferramentas par ao diagnóstico e estadiamento do insulinoma.

Naqueles animais em que a cirurgia for declinada pelos tutores ou o paciente não for um candidato (tumores não ressecáveis ou inúmeras metástases), o manejo conservativo deve ser mantido.

Prognóstico

Apesar de raramente ser curativo, o tratamento cirúrgico apresenta a maior chance de controle das manifestações clinicas e sobrevida prolongada. A média de sobrevida nos cães submetidos a pancreatectomia parcial é de 12 a 14 meses. Animais com presença de metástase no momento da cirurgia apresentam prognóstico consideravelmente pior.

Literatura recomendada

 

Goutal, C.M., Brugmann, B.L., Ryan, K. A. Insulinoma in dogs: a review. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 48, p. 151-163, 2012.

Nelson, R.W.; Couto, C.G. Distúrbios do Pâncreas Endócrino In: Medicina Interna de Pequenos Animais. Elsevier Saunders, 1 ed., 2012. 

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