Doença de von Willebrand

Dra Carolina Santaniello Alfaro

Ultima atualização: 16 MAR DE 2020

Nomes (Sinônimos)

Deficiência do fator de von Willebrand

Nome em inglês

von Willebrand disease

Definição

É um distúrbio hemostático hereditário mais comum nos cães e nos humanos.

A doença ocorre devido a deficiência quantitativa e funcional do fator de von Willebrand (FvW).

Esta é uma glicoproteína multimérica de alto peso molecular, tendo como principal função a adesão de plaquetas à parede vascular quando há formação do tampão hemostático primário. 

Etiologia e Fisiopatogenia

A glicoproteína fator de von Willebrand, é produzida por células endoteliais e por megacariócitos.

São multímeros ligados a pontes dissulfeto encontrados em plaquetas, no plasma, nas próprias células endoteliais (maior armazenamento e síntese do FvW) e na matriz subendotelial na parede os vasos sanguíneos. 

Quando ocorre uma lesão e perda da superfície endotelial o FvW se liga ao colágeno  exposto no sub-endotélio, promovendo maior adesão plaquetária na parede do vaso sanguíneo.

Após a ligação com as plaquetas ocorre aumento da afinidade do FvW com outras glicoproteínas que possuem maior afinidade com o fibrinogênio e também com o FvW, resultando em agregação plaquetária e a formação do tampão hemostático primário. 

Quando há deficiência ou perda do fator de von Willebrand ocorre falha na montagem do tampão plaquetário. 

A doença de von Willebrand é hereditária autossômica, ou seja, machos e fêmeas transmitem e expressam a característica com a mesma frequência.

A doença é classificada em 3 tipos baseadas na gravidade clínica, na concentração do FvW plasmática e na estrutura multimérica do FvW. 

O tipo 1 é o mais comum e há deficiência parcial quantitativa do fator de von Willebrand, a estrutura multimérica é normal mas a concentração no plasma esta reduzida  (< 50% do normal).

Não ocorre manifestações clínicas até as concentrações ficarem menores a 20% do normal.

Podendo ocorrer alguns episódios de sangramentos discretos a intensos. 

Já o tipo 2 há perda desproporcional das formas multiméricas de alto peso molecular e redução importante da aglutinação plaquetária in vitro.

Apesar de mais rara os cães com este tipo da doença podem apresentar quadros de sangramento intenso geralmente até um ano de idade e são acometidos com maior frequência os Pointers-alemães de pelo duro e curto.

Por fim, o tipo 3 da doença é grave e a deficiência quantitativa é menor que 0,1%.

Os sintomas são observados também nos animais jovens até um ano de idade, estes são manifestados por hemorragia intensa.

Este tipo é o menos comum a ser encontrado. 

A expressão recessiva está presente na maior parte dos animais com o tipo 2 da doença e toda a família do tipo 3.

Os homozigotos herdem os alelos mutantes de ambos os pais e geralmente possuem tendência ao sangramento.

Enquanto os heterozigotos possuem um alelo normal e um mutante tornando-os clinicamente normais.

Prevalência

Diversas raças já foram diagnosticadas com a doença de von Willebrand (DvW), porém existe uma maior prevalência em cães das raças Dobermann, Airedale Terrier e Scottish Terrier, descritas na literatura americana.

Já no Brasil, as raças com maior incidência são Dobermann e o Golden Retriever.

Não havendo ainda predisposição sexual e sendo esta doença raramente observada nos gatos.

 

Achados de anamnese

A história clínica e familiar referente a episódios de sangramentos são importantes para o direcionamento da suspeita para doença de von Willebrand. 

Sinais como epistaxe, hematúria, sangramento do TGI, hemorragias penianas, gengivais, aumento do sangramento do estro e do pós parto podem ser encontradas e são compatíveis a alterações na hemostasia primária, geralmente encontrados em animais com trombocitopenia, disfunção plaquetária e DvW.

Já o aparecimento de petéquias, hematomas e hermatroses são mais raras em pacientes com DvW não complicada.

Manifestações clínicas

Sintomas comuns de hemorragias em mucosas, cutâneas, sangramento prolongados de feridas cirúrgicas, em erupções dentárias e pós traumatismo são frequentemente encontrados em pacientes com doença de von Willebrand. 

Procedimentos diagnósticos

Juntamente aos achados de anamnese e as manifestações clínicas encontradas, o diagnóstico definitivo se baseará em testes específicos, visando excluir outras causas de episódios de sangramento semelhantes.

Inicialmente deve-se avaliar outras possibilidades diagnósticas como causas comuns de hemorragias, como trombocitopenia e deficiências nos fatores de coagulação. 

Atualmente o método ELISA é o mais utilizado para mensuração antigênica do FvW.

Os resultados são demonstrados em porcentagens de FvW:Ag ou U/dl do FvW:Ag. Este é um teste semiquantitativo. 

Para o diagnóstico correto alguns pontos devem ser avaliados antes da solicitação do exame, bem como a preparação da amostra a ser analisada.

Os níveis de FvW podem estar aumentados quando os animais encontram-se azotêmicos, quando são hepatopatas, se praticam exercícios intensos, ou ainda se utilizam análogos a vasopressina, animais com endotoxemia e no pós parto também pode ter estes níveis aumentados.

Sabe-se que os cães da raça Airedale Terrier apresentam concentrações menores de FvW:Ag, em comparação com amostras de cães normais de outras raças.  

Para a mensuração correta nas concentrações de FvW plasmático, a amostra deve ser colhida em citrato trissódico (a 3,2 ou 3,28%) ou em EDTA.

Após a coleta a amostra deve ser centrifugada, separada e congelada imediatamente a pelo menos -20°C.

Não devem ser utilizadas amostras com fibrinas e hemolisadas. 

Outros teste podem ainda ser empregados visando o diagnóstica da doença.

A análise multimérica é utilizada para classificação do tipo da DvW, separando os multímeros por peso molecular através de imunoeletroforese ou eletroforese. 

Os métodos de aglutinação funcional plaquetária não são capazes de quantificar a concentração do FvW:Ag plasmático. Estes fazem uma estimativa da atividade do FvW na amostra através de agentes aglutinantes como a ristocetina e a botrocetina. 

Atualmente o teste que estima a atividade de FvW na amostra mais utilizado é o de cofator da ristocetina baseado na ligação de colágeno (FvW:CB). 

O teste de agregação plaquetária induzida pela ristocetina não é eficaz devido a componentes inibitórios, especialmente a albumina, causando interferência na agregação plaquetária, mesmo nos indivíduos normais.

Outro método que pode ser empregado é o tempo de sangramento da mucosa oral (TSMO) que varia de 1,7 a 4,2 minutos.

Porém deve ser considerado para o teste a contagem de plaquetas, o hematócrito e outras condições que possam afetar a viscosidade do sangue.  

Além dos métodos já citados os testes moleculares também podem ser realizados para determinação do genótipo baseado na variação da sequência de DNA.

Onde os animais serão classificados em doentes, livres e portadores. 

Diagnósticos diferenciais

Ehrlichiose

Hemofilia A e B

Intoxicação por dicumarínicos

Hepatopatias graves

Terapia Inicial

Ainda não existe um tratamento específico para a doença de von Willebrand.

E as manobras são direcionadas para o controle das hemorragias em animais com sangramento ativo e a prevenção naqueles que passaram por cirurgia ou trauma.

O crioprecipitado tem sido o tratamento de escolha devido a grande concentração de FvW, FVIII e de fibrinogênio.

A administração deve ser realizada de 1 unidade de crioprecipitado (150 ml de plasma fresco congelado) para cada 10 kg de peso a cada 6 a 8 horas.

Após a administração a concentração de FvW:Ag tende a aumentar em até 40 unidades/dl, porém a diminuição já começa a ocorrer dentro de 4 horas.

Outra opção disponível é o uso da 1-deamino-8-D-arginina vasopressina que promove liberação de FvW armazenado sem ocorrência de interferência na síntese do fator, porém seu efeito é limitado as primeiras aplicações.

A administração recomendada para cães é de 1ug/kg subcutâneo ou intra venoso. 

Esta substância pode ser utilizada profilaticamente em animais com o tipo 1 da doença de von Willebrand que forem entrar em cirurgias eletivas visando diminuir os sangramentos trans e pós-cirúrgicos.

Uma boa ferramenta ainda é utilizá-la para animais doadores de sangue na dose de 0,6  a 1ug/kg/SC, em torno de 2 horas antes da coleta para aumentar o FvW:Ag.

Terapia suporte e manutenção

A terapia de suporte é a terapia mais empregada e rapidamente deve ser instituída quando quando os animais apresentam episódios graves de hemorragia ativa ou ainda  como profilaxia em pacientes que já foram diagnosticados com DvW e que serão submetidos a cirurgias.

A transfusão de hemocomponentes deve ser utilizada com o intuito de controlar as hemorragias.

A transfusão de sangue total só é recomendada quando há anemia por perda de sangue.

Já o plasma fresco ou o plasma fresco congelado é empregado quando não há anemia por perda de sanguínea. 

Para os pacientes gravemente acometidos as transfusões podem ser repetidas em doses mais baixas e em intervalos maiores visando manter a hemostasia por 24 a 48 horas após o controle do sangramento.

Quando há a estabilização do hematócrito e o fim da hemorragia ativa é sinal que os níveis hemostáticos do FvW foram alcançados.

Prognóstico

O prognóstico dependerá do tipo da doença que o animal possui.

Dificilmente pacientes do tipo 1 desenvolvem distúrbios hemorrágicos graves.

Já os dos tipo 2 e 3, tem o prognóstico reservado e devem ser assistidos de perto quanto ao risco de sangramento.

Literatura recomendada/ Referências

TAKAHIRA, Regina Kiomi. Hemostasia Normal: Fator de von Willebrand. In: JERICÓ, Marcia Marques et alTratado de Medicina Interna de Cães e Gatos. 1. ed. Rio de Janeiro: Roca, 2015. cap. 205, p. 5612-5626. ISBN 978-85-277-2666-5. 

 

TAKAHIRA, Regina Kiomi et al. Defeitos Hemostáticos Primários: Doença de von Willebrand. In: JERICÓ, Marcia Marques et alTratado de Medicina Interna de Cães e Gatos. 1. ed. Rio de Janeiro: Roca, 2015. cap. 207, p. 5653-5678. ISBN 978-85-277-2666-5. 

 

BROOKS, Marjory B. et al. Von Willebrand Disease. In: WEISS, Douglas J. et al, (ed.). Schalm's Veterinary Hematology. 6. ed. Iowa: Wiley-Blackwell, 2010. cap. 81, p. 612-618. ISBN 9780813817989. 

 

DALMOLIN, Magnus Larruscain. Distúrbios da Hemostasia em Cães e Gatos. Orientador: Rosemari Teresinha de Oliveira. 2010. 1-80 f. Monografia (Bacharelado em Medicina Veterinária) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2010. Disponível em: https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/38784/000791968.pdf?sequence=1&isAllowed=y. Acesso em: 11 fev. 2020. 

 

OLIVEIRA, Gustavo Henrique Rodrigues et al. Trombocitopatias. Revista Científica Eletrônica de Medicina Veterinária, Garça/SP, ano 2009, n. 12, p. 1-5, jan. 2009. Disponível em: http://www.faef.revista.inf.br/imagens_arquivos/arquivos_destaque/JJNVl0Q9mRyFUXE_2013-6-21-16-11-8.pdf. Acesso em: 3 fev. 2020. 

 

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