Anemia Hemolítica Imunomediada

Dra Carolina Santaniello Alfaro

Ultima atualização: 16 MAR DE 2020

Sinônimos

Anemia hemolítica autoimune

Anemia hemolítica imune

Nome em inglês

Immune-Mediated Hemolytic Anemia 

Definição

A anemia hemolítica imunomediada (AHIM) é uma reação imunológica do tipo II, que causa destruição de hemácias após a ligação de imunoglobulinas à membrana celular.

Esta reação leva a hemólise extravascular em cerca de 80 a 90% dos casos, mas pode ocorrer ainda hemólise intravascular.

De maneira geral, a AHIM é uma anemia regenerativa.

Quando ocorrem casos de anemia não regenerativa a taxa de mortalidade é alta.

A enfermidade, trata-se de uma emergência médica, sendo preconizado o rápido diagnóstico e intervenção terapêutica adequada.

Etiologia e Fisiopatogenia

As alterações imunológicas são frequentemente diagnosticadas nos cães (70%), já nos gatos ocorre com menor incidência (13%).

A AHIM, a trombocitopenia idiopática, a síndrome de Evans, a poliartrite e as dermatopatias são encontradas com maior frequência nestes animais.

A anemia hemolítica imunomediada é caracterizada em primária (idiopática ou autoimune) ou secundária.

Cerca de 60 a 75% dos cães com a doença tem a forma primária.

A forma secundária geralmente é causada por neoplasias, doenças infecciosas virais e/ou bacteriana, helmintoses, doenças fúngicas, vacinação com vírus vivo modificado e medicamentos. 

As infecções por artrópodes caninos vem sendo consideradas como importante via para o desenvolvimento das anemias hemolíticas secundárias devido a sua complexa patogênese, estes microrganismos interagem de forma única com o sistema imune do hospedeiro e podem desencadear diversos fenômenos imunomediados não diretamente associados à infecção.

Sabe-se que as hemácias dos cães apresentam sobrevida de 100 a 120 dias e após este período elas são retiradas da circulação pelo sistema monocítico-macrofágico, através do baço e do fígado. 

As alterações podem ser iniciadas por destruição celular,  mudanças morfofuncionais dos eritrócitos (hemácias) ou no controle imunológico.

Na AHIM a destruição eritrocitária ocorre de forma precoce, pois as hemácias possuem imunoglobulinas (Ig) em suas membranas. As imunoglobulinas são principalmente IgG, IgM, IgA e o complemento (C3).

A hemólise extravascular é predominante nos casos de AHIM, o baço e o fígado são os responsáveis pela eritro fagocitose primária. 

Já a hemólise intravascular é descrita por alguns autores devido a destruição das hemácias ser mediada pelo complemento na circulação sanguínea. 

A ligação de anticorpos pode ativar o sistema complemento e resultar na decomposição na superfície das hemácias, se essa ativação prosseguir através da via terminal, os eritrócitos podem ser destruídos por lise osmótica na circulação, o que leva a hemólise intravascular.

Porém, são poucas as imunoglobulinas com capacidade de destruir as hemácias sendo mediadas pela ativação do complemento.

O tempo de evolução geralmente é agudo, com evolução média de 5 dias para a forma primária e 14 dias para a secundária. 

Geralmente, a anemia presente nesta doença é de caráter regenerativo, porém a anemia pode ser arregenerativa quando a resposta imune atinge as células precursoras da medula óssea.

Diante disso, a medula não conseguirá responder a injúria, não liberando reticulócitos na circulação. É necessário então, exame da medula óssea para aqueles animais que não apresentam reticulocitose após cinco dias.  

Nos gatos a doença é incomum e geralmente é causada por ligação de anticorpos sobre as membranas dos eritrócitos, o que leva a fagocitose prematura destas células na circulação. 

Prevalência

Acomete principalmente os cães e as raças mais frequentemente encontradas são: Cocker Spaniel, Sheepdog, Collie, Schnauzer e Pinscher miniatura, Bichon Frisé, Irish Setters, Poodle e Springer Spaniel. 

As cadelas de meia idade (6 anos), são mais acometidas, mas os cães com 1 até 13 anos também podem apresentar a doença. 

Achados de anamnese

Taquicardia e taquipneia podem ocorrer quando existe uma intensa anemia.

As mucosas podem estar pálidas ou icterícia.

A urina pode estar amarelo-escura a marrom devido a bilirrubinúria ou hemoglobinúria.

Podemos ainda encontrar sopro cardíaco.

Nos distúrbios hemostáticos primários podem aparecer petéquias, sufusões, sangramento de mucosas, hemometra, hematúria e diátese hemorrágica no trato digestório.

Se houver distúrbios hemorrágicos secundários os achados podem ser de hematomas, hemoperitônio e hemotórax.

Os eventos ainda podem ser mistos como a coagulação intravascular disseminada (CID). 

Outras alterações como linfadenomegalia, hepatomegalia e esplenomegalia também podem estar associadas as demais alterações encontradas.

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas vão depender do tempo em que aparecerão, podendo ocorrer de forma aguda ou crônica. Depende ainda da intensidade da anemia e de como será a resposta compensatória do organismo.

Com maior frequência ocorre apatia, cansaço fácil, anorexia ou apetite seletivo, intolerância ao exercício e ao frio. 

Procedimentos diagnósticos

O diagnóstico para AHIM é baseado nos exames complementares, na história clínica e a apresentação dos sinais.

O hemograma, avaliação da bioquímica sérica, proteína total, urinálise, contagem de reticulócitos, a observação detalhada do esfregaço sanguíneo, procura de esferócitos, teste de Coombs (teste de antiglobulina direta - TAD), teste de aglutinação macro e microscópica, teste de fragilidade osmótica e os exames específicos para a causa de base de anemia, são os principais exames a serem requeridos quando há suspeita de AHIM.

O teste de Coombs é considerado o padrão ouro para o diagnóstico de AHIM. Este teste detecta a presença de imunoglobulina ou complemento ligados ao eritrócito mas não é capaz de diferenciar a forma primária da secundária.

De forma geral existem 2 padrões de reatividade de Coombs são identificados e podem ser relacionados a apresentação clínica.

O mais comum observado envolve um anticorpo IgG, juntamente com IgM e/ou complemento que reage de forma igual a 4°C e a 37°C, isso esta geralmente correlacionado com a doença crônica e com a hemólise extravascular.

Menos comum mas ainda pode ocorrer a identificação de um anticorpo IgM reativo ao frio que pode se fixar em um complemento na ausência de IgG.

Isso clinicamente é manifestado em hemólise intravascular de início agudo e doença clínica grave. Porém isso ainda é discutido nos estudos realizados.

Diante da detecção de anemia no eritrograma, é importante observar a resposta e a classificação da anemia.

Os valores globais de eritrócitos, volume globular (VG) e hemoglobina determinam a presença da anemia.

Sabe-se que estudos apontam que 98% dos cães com AHIM apresentam volume globular abaixo de 25%.

Uma queda brusca do VG pode aumentar o risco de lesão em coração, fígado e rins decorrente da hipoxia tecidual.

Anisocitose e policromasia sugerem anemia regenerativa com presença de células jovens na circulação através da medula óssea.

As anemias regenerativas mostram macrocitose e discreta hipocromasia, ou seja, uma grande quantidade de hemácias imaturas são liberadas antes de atingirem o grau máximo de saturação de hemoglobina. 

Pode ocorrer também, moderada a acentuada leucocitose por neutrofilia com desvio à esquerda.

Alterações tóxicas nos neutrófilos juntamente a leucocitose indicam lesões teciduais moderas a severas, levando a um quadro mais complicado da afecção.

Estas lesões necróticas são secundárias a doença tromboembólicas, hipoxia anêmica ou a ambas. 

A avaliação plaquetária é uma ferramenta também válida nos casos de AHIM, pois por vezes esta doença cursa ainda com a trombocitopenia imunomediada (TIM).

Outro fator que pode diminuir o número de plaquetas, é por consumo nos quadros de CID (coagulação intravascular disseminada) e esta por sua vez piora o prognóstico da doença.

A maior parcela de cães com AHIM apresentam anemias regenerativas, mas alguns casos onde há destruição de células eritrocitárias percussoras na medula óssea, a anemia arregenerativa pode estar presente. Sendo assim, não se deve excluir a doença em casos em que encontre este dado em animais suspeitos para AHIM.

Para auxílio ainda, a contagem de reticulócitos mostra a contagem absoluta dos mesmos e elucida a respeito da regeneração.

Nas anemias regenerativas a contagem deve ser maior do que 60.000/ul. 

A resposta máxima da anemia aguda ocorre 4 dias após o desenvolvimento da mesma. 

Avaliar o esfregaço sanguíneo trás muitas informações importantes para os pacientes com quadros anêmicos.

É possível neste exame minucioso identificar as causas da anemia, bem como encontrar e identificar alguns parasitas de hemácias (Mycoplasma haemocanis e Babesia sp.), em leucócitos (mórulas de Erhlichia canis ou gametócito de Hepatozoon canis) e em plaquetas (Anaplasma platys).

Ainda na avaliação do esfregaço algumas evidências podem ser encontradas como a aglutinação das hemácias e a esferocitose, esta por sua vez indica fortemente o quadro de AHIM diante a informação, mesmo que o teste de aglutinação direta seja negativo.

É possível realizar testes referentes a fragilidade osmótica, autoaglutinação em tubo e o teste de antiglobulina direta (Coombs). Este último se mostra positivo em cerca de 60 a 70 % dos cães com AHIM mas não há como diferenciá-la em primária ou secundária. E alguns fatores podem influenciar ao teste negativo como poucas moléculas de Ig suficientes para resultar em um teste positivo, mesmo que estas já sejam capazes de ativar o sistema monocítico-macrofágico ligadas as membranas dos eritrócitos.

Outro fator que pode interferir no teste é o uso de corticosteroides exógenos ou que diminui a ligação de anticorpos à superfícies dos eritrócitos.

Atualmente outros testes imuno-hematológicos já estão sendo desenvolvidos para detectar e estabelecer um diagnóstico mais preciso para a doença.

Entre eles existem os imunoenzimáticos de fase sólida (ELISA), radio imunoensaio e citometria de fluxo.

Nestes testes visa-se aumentar a precisão na quantificação de imunoglobulinas específicas e complemento na superfície das hemácias. Este, segundo alguns autores, é importante pois a hemólise esta relacionada a quantidade de IgG ligada à membrana da hemácia. 

Para o perfil bioquímico, alguns pontos podem ser esclarecidos e apontar uma outra possível causa da anemia ou ainda revelar a gravidade da lesão tecidual decorrente a hipoxia ou por deposição dos imunocomplexos.

A hipoxia pode levar a arritmias ventriculares, necrose centrolobular hepática e necrose tubular renal. A deposição de imunocomplexos lesam principalmente os rins. 

A proteína total pode revelar hiperglobulinemias, observadas em doenças imunomediadas. 

Estes exames direcionam o clínico a julgar o estabelecimento ou não de uma transfusão sanguínea.

Ainda na avaliação dos exames solicitados, a urinálise em geral deve apontar presença de bilirrubinúria oriunda de hemólise extravascular ou hemoglobinúria decorrente de hemólise intravascular e lesão renal.

O grau de acúmulo de bilirrubina vai depender da taxa de destruição das hemácias e da preservação das células hepáticas.

A gravidade da hemólise reflete a quantidade de bilirrubina sérica presente. 

Os cães com AHIM podem apresentar algumas alterações hemostáticas, como aumento do tempo de protrombina, e tempo parcial de tromboplastina ativado, ainda elevação dos produtos oriundos da degradação de fibrina, no dímero D e queda na atividade anti-trombina.  

Diagnósticos diferenciais

Outras doenças que podem causar anemia como hemoparasitoses, doenças infecciosas, neoplasias, hepatopatias graves, distúrbios de coagulação, medicamentos entre outros.

Terapia Inicial

É muito importante inicialmente diferenciar a AHIM primária e secundária, tendo em vista que o tratamento com terapia imunossupressora agressiva é instalado na causa primária.  

Quando ocorre a forma secundaria é importante primeiramente eliminar as causas primárias da doença, pois o tratamento com imunossupressores piorar o quadro do animal.

Terapia suporte e manutenção

Tratamento de suporte é estabelecido após a causa diagnosticada.

Os animais com intensa hemólise e com VG baixo devem ser hospitalizados.

Nesta fase é importante manter a oxigenação tecidual, através da manutenção da volemia, corrigindo a  desidratação, promover repouso, oxigenoterapia e transfusão sanguínea se necessário. 

Quando existem manifestações clínicas intensas de taquipneia, dispneia e taquicardia é recomendada a transfusão sanguínea por estarmos diante de grave hipoxia tecidual.

O ideal é que sempre seja feito o teste de reação cruzada antes das transfusões mas sabe-se que os animais com AHIM apresentam autoaglutinação, o que dificulta a avaliação da compatibilidade sanguínea. 

A terapia preconizada para o tratamento da AHIM primária envolve medicamentos imunossupressores visando diminuir a taxa de destruição das hemácias.

Os glicocorticoides como a prednisona e a dexametasona são os medicamentos de escolha agindo na diminuição da fagocitose e na redução na produção de imunoglobulinas. 

A prednisona é utilizada nas doses de 1 a 2 mg/kg a cada 12 horas por via oral e a dexametasona por ser mais potente é usada para aqueles animais que não podem receber medicação oral e em uma fase inicial da terapia na dose de 0,3 a 0,9 mg/kg a cada 24 horas.

É importante acompanhar os exames hematológicos e não é recomendado diminuir a dose do glicocorticoide até que o VG atinja pelo menos 35% e após a remissão deve-se manter a dose por 1 a 2 semanas e então reduzindo gradativamente em 25 a 50% a cada 2 a 4 semanas.

O tratamento pode ser interrompido quando a dose de prednisona estiver em 0,25 a 0,5 mg/kg a cada 48 horas. 

Os responsáveis devem ser alertados a respeito dos efeitos colaterais observados quando instituímos tratamento com glicocorticoides. Outras drogas imunossupressoras podem ainda serem empregadas quando a remissão não esta ocorrendo, quando os efeitos colaterais não são aceitáveis ou em casos graves da doença. 

A azatioprina é uma escolha muito bem empregada e pode melhorar o prognóstico dos animais tratados. Esta deve ser utilizada na dose de 2 mg/kg a cada 24 a 48 horas por via oral e deve ser associada inicialmente.

No caso de AHIM refratária e não regenerativa, a ciclosporina pode ser utilizada por não causar imunossupressão.

Inicialmente a dose recomendada é de 10 mg/kg a cada 12 a 24 horas. O uso da ciclosporina não é totalmente conhecido na eficácia do tratamento de pequenos animais.

Outra opção ainda para o tratamento da AHIM é a imunoglobulina intravenosa, esta é uma imunoglobulina humana purificada e concentrada, causando imunossupressão em cães, promovendo rápida regressão da hemólise em animais refratários ou em estado grave.

A dose recomendada é de 0,5 a 1,5 g/kg a cada 6 a 12 horas. O seu ponto negativo é o alto custo. 

Alguns autores recomendam a esplenectomia nos casos de pacientes não responsivos ao tratamento com imunossupressores, mas esta opção ainda é discutida uma vez que pode-se aumentar o risco de sepse, o próprio risco cirúrgico e de hemoparasitoses. 

Diversos fatores podem contribuir para o desenvolvimento de trombos e levar a CID nos pacientes com AHIM.

A lesão endotelial vascular proveniente de citocinas inflamatórias liberadas pela destruição das hemácias e por hipóxia tecidual, a desidratação ocasionando estase sanguínea, a hospitalização e cateter intravenoso, são alguns destes fatores, além da hipercoagulabilidade favorecida pelo aumento da ativação de plaquetas na AHIM.

Baseado nos exames, nas alterações hematológicas e hemostáticas podemos chegar ao diagnóstico de CID.

A diminuição do número de plaquetas, o aumento do tempo de protrombina e tromboplastina parcial ativada, a redução do fibrinogênio e o aumento do número de esquisócitos representam o distúrbio trombo-hemorrágico sistêmico, o que piora o prognóstico e que pode acometer 14 a 45% dos pacientes com AHIM.

Algumas drogas podem ser usadas com o intuito de prevenir a tromboembolia e a CID, entre elas a heparina não fracionada na dose de 250 U/kg, intravenosa ou subcutânea, a cada 6 horas ou 10 a 15 U/kg/h em infusão contínua.

A heparina de baixo peso molecular   como a dalteparina na dose de 150 U/kg por via subcutânea a cada 12 horas e a enoxaparina na dose de 0,8 mg/kg por via subcutânea a cada 6 horas.

Estas duas opções são bastante utilizadas na medicina humana, trazendo eficácia e segurança na sua administração, além de não ser necessário intenso monitoramento do perfil hemostático ao contrário da heparina não fracionada.

Ainda como opção a ser usada podemos administrar doses baixas de ácido acetilsalicílico na dose de 0,5 mg/kg a cada 24 horas em associação com a prednisona e azatioprina visando aumentar a sobrevida dos cães com AHIM mas sem correlação da diminuição da incidência de tromboembolismo nestes animais.

Prognóstico

O prognóstico para os cães com AHIM é reservado.

Muitos animais precisam de acompanhamento por longos períodos sendo o compromisso e o entendimento da doença pelo responsável de extrema importância.

Estudos apontam que 15% dos cães que sobreviveram a doença por 60 dias demonstraram recidiva do quadro quando o tratamento foi interrompido. 

É consenso que a morte é causada pela doença tromboembólica, sendo assim as taxas de mortalidade tendem a cair quando o tratamento visando prevenir este quadro for instituído rapidamente.

Outros estudos realizados mostram o tempo de sobrevida dos animais tratados com terapias únicas ou associadas e revela que os cães que receberam prednisona e azatioprina viveram por 974 dias; 57 dias para os tratados apenas com prednisona; 28 dias para aqueles que receberam prednisona, ciclosfosfamida e azatioprina.

Em um estudo mais recente comprovou-se que houve aumento na taxa de sobrevida dos animais tratados com a combinação de glicocorticoides, azatioprina e baixa dose de ácido acetilsalicílico. 

É importante ainda ressaltar que animais tratados com imunossupressores estão mais predispostos a desenvolver infecções secundárias, aumento no risco infecção viral como a cinomose e até mesmo sepse.   

Literatura recomendada/ Referências

DAY, Michael J. Immune-Mediated Anemias in the dog. In: WEISS, Douglas J. et al, (ed.). Schalm‘s Veterinary Hematology. 6. ed. Iowa: Wiley-Blackwell, 2010. cap. 33, p. 216-225. ISBN 9780813817989. 

 

STOKOL, Tracy. Immune-Mediated Anemias in the cat. In: WEISS, Douglas J. et al, (ed.). Schalm's Veterinary Hematology. 6. ed. Iowa: Wiley-Blackwell, 2010. cap. 34, p. 226-232. ISBN 9780813817989. 

 

PEREIRA, Patrícia Mendes. Anemia Hemolítica Imunomediada. In: JERICÓ, Marcia Marques et alTratado de Medicina Interna de Cães e Gatos. 1. ed. Rio de Janeiro: Roca, 2015. cap. 201, p. 5498-5525. ISBN 978-85-277-2666-5. 

 

LEITE, João Henrique Artero de Carvalho et al. Anemia hemolítica imunomediada em cães – relato de três casos. Semina: Ciências Agrárias, Londrina, Brasil, ano 2011, v. 32, n. 1, p. 319-326, jan/mar. 2011. Disponível em: https://www.redalyc.org/pdf/4457/445744100034.pdf. Acesso em: 14 fev. 2020. 

 

GORENSTEIN, TATIANA GERAISSATE. RISCO TROMBÓTICO EM CÃES COM ANEMIA HEMOLÍTICA IMUNOMEDIADA PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA A E. CANIS SOB TRATAMENTO COM MICOFENOLATO DE MOFETILA. 2018. 1-79 f. Dissertação de mestrado (Mestrado em Medicina Veterinária) - FMVZ-Unesp-Botucatu/SP, Botucatu/SP, 2018. Disponível em: https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/155934/gorenstein_tg_me_bot_int.pdf?sequence=4&isAllowed=y. Acesso em: 14 fev. 2020. 

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