Hepatopatia por acúmulo de cobre

Dra. Marcela Valle Caetano Albino

Ultima atualização: 14 ABR DE 2020

Nomenclatura

Doença do armazenamento de cobre

Nome em inglês

Copper-associated chronic hepatitis

Definição

A hepatopatia por acúmulo de cobre é resultado de um defeito hereditário no metabolismo de cobre dos hepatócitos, que impede a adequada excreção de cobre pela bile e promove seu acúmulo no fígado. 

 

Fisiopatologia

Após sua ingestão, 40 a 60% do cobre é absorvido no intestino delgado, com o restante sendo eliminado nas fezes. Após sua absorção, o cobre cai na circulação portal e é transportado ao fígado, onde pode ser excretado pela bile ou transportado aos tecidos periféricos. Nos cães com armazenamento de cobre anormal, o cobre se acumula dentro dos lisossomos dos hepatócitos. Dentro dos lisossomos, o cobre é inócuo, mas quando a capacidade de armazenamento é ultrapassada, o cobre atinge o citoplasma, onde é tóxico aos hepatócitos. O excesso de cobre pode causar lise celular e necrose, levando a destruição progressiva dos hepatócitos. 

Como o cobre é excretado pelo trato biliar, ele também pode se acumular no fígado em qualquer quadro colestático. Nos casos de doença de acúmulo de cobre primário, o cobre se acumula no fígado antes do desenvolvimento de lesão hepática ou colestase.

Etiologia

O defeito genético responsável pela alteração no metabolismo do cobre só foi identificada nos animais da raça Bedlington Terrier, nos quais a doença foi caracterizada como autossômica recessiva. O gene causador não foi definido para as outras raças.

Maior ocorrência

Hepatopatia por acúmulo de cobre acomete várias raças, sendo as principais Doberman Pinschers, Labrador Retrievers, Dálmatas, West Highland White Terriers, Bedlington Terriers, Skye Terriers e todos os Spaniel. 

Nos Dobermans, a doença afeta mais as fêmeas. Nas outras raças não há uma predisposição sexual clara, mas as fêmeas também parecem ser mais afetadas.

O acúmulo gradual de cobre leva ao início dos sintomas com 4 a 7 anos de idade na maioria das raças.

Manifestações clínicas

As manifestações clinicas são as mesmas de pacientes com hepatite crônica, como apatia, disorexia, êmese, polidipsia e, eventualmente, icterícia. 

Procedimentos diagnósticos

O principal achado laboratorial é o aumento de atividade da alanina aminotransferase (ALT), que ocorre quando já temos lesão hepática. A elevação da ALT costuma se correlacionar com a gravidade histológica do quadro, exceto em situações de cirrose, quando a dosagem enzimática pode se apresentar normal. Assim, a dosagem de ALT normal não descarta a possibilidade da doença. Os valores séricos da FA e da bilirrubina são variáveis, dependendo do grau de colestase. 

O diagnóstico é confirmado pela dosagem quantitativa de cobre em amostras hepáticas. A concentração normal de cobre é entre 50 e 300 µg/g de tecido hepático. Concentrações altas de cobre, acima de 1000 µg/g, indicam acúmulo de cobre como doença primária. A doença também pode ser identificada na histopatologia pelo uso de colorações para cobre, como rodanina. Nos animais afetados, os grânulos de cobre podem ser visualizados com essa coloração e estimados qualitativamente. Os demais achados histológicos podem variar de normal a variados graus de severidade de hepatite crônica.     

Diagnósticos diferenciais

Os diagnósticos diferenciais para hepatopatia por acúmulo de cobre são outras causas de hepatite crônica, como as infecciosas, por toxinas ou fármacos e a imunomediada.

Terapia

Todos os cães com concentração de cobre maior que 600µg/g devem ser alimentados com dietas restritas em cobre, que oferecem menos de 0,12mg/100kcal de cobre. Como a maioria das dietas com restrição de cobre apresentam também restrição proteica e muitos cães com hepatite crônica não requerem essa redução de proteína na dieta, recomenda-se suplementação proteica nesses pacientes. Se o animal não aceitar uma dieta comercial, uma dieta caseira com restrição de cobre pode ser realizada por um nutricionista. A concentração de cobre na água oferecida deve ser menor que 0,1µg/g. Se água engarrafada for usada, deve ser a destilada. 

D-penicilamina é o quelante de cobre de escolha. O fármaco se liga ao cobre hepático, que é depois eliminado pela urina. A penicilamina ainda apresenta discreta ação antifibrótica e anti-inflamatória. Sua administração deve ser em jejum, já que o alimento reduz sua biodisponibilidade. 

A D-penicilamina combinada a uma dieta com restrição de cobre geralmente normaliza as concentrações de cobre hepático de até 1500µg/g em até 6 meses. Concentrações de 2000-3000µg/g demoram até 9 meses. Concentrações mais altas podem demorar mais tempo. A eficácia do tratamento é determinada por uma nova quantificação de cobre hepático. A normalização da ALT sérica é uma alternativa para estimar o sucesso do tratamento. Como a atividade sérica da ALT tem pouca sensibilidade para determinar discreto acúmulo de cobre residual, o tratamento deve ser mantido por um mês após a normalização da ALT.  Os efeitos colaterais mais comuns da penicilamina são gastrointestinais.

O uso de antioxidantes, como S-adenosilmetionina e vitamina E, é indicado pela lesão oxidativa causada pelo cobre. 

Após o período de quelação, a terapia de manutenção pode ser apenas com dieta restrita em cobre, uso crônico da penicilamina duas a três vezes por semana ou zinco em baixa dose. 

O zinco interfere na absorção intestinal de cobre, mas seu efeito sobre as concentrações hepáticas de cobre é lento e por isso, não é indicado como terapia inicial. A administração deve ser em jejum e efeitos colaterais gastrointestinais são comuns. 

Literatura recomendada

Tams, T.R. Diseases of the liver and hepatobiliary system In: Handbook of Small Animal Gastroenterology . Elsevier Saunders, 2 ed., 2003. 

Steiner, J.M. Parenchymal liver diseases of the dog In: Small Animal Gastroenterology, Schlutersche, 1 ed, 2006.

Webster C.R.L., Center S.A., Cullen J.M., et al. ACVIM consensus statement on the diagnosis and treatment of chronic hepatitis in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 33, p .11731200, 2019.

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